肝性脑病发生机制及诊治进展
［摘要］ 肝性脑病（hepatic encephalopathy）是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征，其主要临床表现是意识障碍，行为失常和昏迷。肝性脑病的这些异常临床表现的程度和范围很广。过去曾采用“肝性昏迷（hepatic coma）”一词，现在认为肝性昏迷是肝性脑病程度相当严重的第四期，并不代表肝性脑病的全部。引起肝性脑病的主要病因是各型肝硬化（以病毒性肝炎导致的肝硬化最多见）及改善门脉高压的门体分流手术。其次为重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病和原发性肝癌。较少见的病因有妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染等。
晚近有学者（1999 Schiff）将肝性脑病分为A、B、C 3型：A型称为与急性肝衰竭相关的肝性脑病（ALFA—HE），用来代替暴发性肝衰竭（FHF），且可以避免与慢性肝病基础上的急性肝性脑病相混淆。B型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，很少见，需肝活检才可确诊。C型包括了大多数的肝性脑病，是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的，通常也有明显的门体侧支循环，沿用的“门体分流性脑病（porto—systemic encephalopathy，PSE）”基本都是此型。
肝性脑病的发病是在多种因素的影响下发生的，其机制比较复杂，因病因不同而其发病机制也各不相同。目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。产生肝性脑病的病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流。主要来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了血—脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素作用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍和抑制性神经递质的积累可能引起主要作用。糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起主要作用，此外，慢性肝病患者大脑有害物质的耐受性降低也是重要因素。有关肝性脑病发病机制有许多假说，其中以氨中毒理论的研究最多，现归纳如下。
1.1 氨中毒 血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨，胃肠道是氨进入身体的主要通道。氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogeous encephalopathy）。在严重肝脏疾病时，由于氨的来源、生成和吸收增加，而清除减少，导致血氨增高，影响脑的能量代谢，神经细胞膜及递质，引起中枢神经系统功能紊乱。
1.1.1 肝性脑病时血氨增高的原因 血氨增高主要是由于生成过多和（或）代谢清除过少。血氨生成过多可以是外源性的，也可以是内源性的。消化道出血后，停留在肠道的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性，但产氨过程和摄入含氮物质相似。在肝功能衰竭时，由于胃肠蠕动和分泌减少，消化吸收功能下降，肠内菌群紊乱，其所分泌的与氨基酸代谢有关的酶和尿素酶增加，影响尿素肠肝循环，使外源性产氨增多。体内蛋白质分解占优势，使内源性产氨增多。内源性产生过多的氨，由于肝脏实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除。另外，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，亦可使血氨增多。
1.1.2 氨中毒的诱发因素 （1）上消化道出血：100 ml血液含蛋白质15～20 mg，胃肠道积血是血氨升高的重要因素。失血性低血容量导致肾前性氮质血症，使弥散至肠道的尿素增多，进而引起血氨增高。大出血时肝脏缺血，肝功能进一步下降，使尿素合成能力减弱，如果输入大量含氨的库存血，则更能增加血氨的来源。（2）低钾性碱中毒：使用排钾利尿剂、放腹水、呕吐、腹泻或进食过少等均可导致低钾血症。钾从细胞外液丢失，即可被细胞内钾移出而补充。移出的钾由细胞外液钠和氢与之交换，故使细胞外液［H＋］减少，有利于NH3通过血—脑屏障。（3）低血容量与缺氧：除上消化道出血外，大量放腹水、利尿也可由于低血容量而导致肾前性氮质血症，使血氨升高。低血容量时脑细胞缺氧，将氨合成谷氨酸和谷氨酰胺的能力下降，而且对氨毒性作用的耐受性也下降。（4）高蛋白饮食：使肠内产氨增多，而肝功能衰竭时将氨合成尿素的能力减退，如存在门体静脉分流，肠道来源氨不经肝脏解毒直接进入体循环使血氨增高。（5）便秘：使含氨和其他有毒衍生物的肠内容物与结肠黏膜接触时间延长，有利于毒物吸收。（6）感染：感染促进组织分解代谢，增加血氨的生成，此外，还可由于高热、脱水、休克等造成肾前性氮质血症及缺氧。（7）其他：使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物均可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。低血糖时，使大脑能量供应不足，导致脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。
1.1.3 氨对中枢神经系统的毒性作用 脑细胞对氨极其敏感。正常的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨（分别占50％、24％和7.5%），肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少。由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。一般认为氨对大脑的毒性作用为干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶A的生成，干扰脑中三羧酸循环。另一方面，氨在大脑的去毒作用中，氨与α—酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、三磷腺苷、α—酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。α—酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。Lovie等发现死于肝性脑病的肝硬化病人尸体解剖脑组织中谷氨酰胺水平增加2～5倍。CSF中谷氨酰胺的浓度比其他指标更好地反应PSE病人神经功能失常的严重度。另外，谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致脑细胞肿胀。如果细胞肿胀，脑水肿未被控制，颅内高压即发生。新近研究认为氨的毒性还体现在它直接作用于神经膜，可引起突触后抑制。另外，通过发射X线断层照相术（PET）研究发现PSE患者脑氨代谢率升高，氨从血中极易转移到脑中，因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍。脑氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，见图1。 图1 脑氨的去除与谷氨酰胺的关系（略）。
1.2 假性神经递质学说 神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。若肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，出现意识障碍与昏迷。
1.3 GABA/Bz受体 γ—氨基丁酸（γ—aminobutyric acid，GABA）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进入体循环。近年来，在暴发性肝功能衰竭和肝性脑病的动物模型以及部分脑病患者中发现GABA血浓度增高，内源性苯二氮卓艹类也在血中和脑脊液中被发现。此外，血—脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元膜面的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓艹类物质结合，故称为GABA/Bz 复合受体或超级受体复合物。在肝功能严重受损时，这一复合体与其三种配位体的结合位点的亲和性亦增高。无论GABA 、BARB或Bz中的任何一种与复合受体结合后，都能促进氯离子由神经元胞膜的离子通道进入突触后神经元的细胞质，并引起神经传导抑制，此时用仪器记录的视觉诱发电位（VEP）与半乳糖胺造成的脑病动物模型的VEP相同。肝性脑病患者的血浆GABA浓度与脑病程度平行。少数患者经GABA受体拮抗剂或苯二氮卓艹类受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，VEP恢复正常，更证明肝性脑病是由于抑制性递质GABA增多所致。也有学者提出GABA/Bz与氨协同引起肝性脑病。氨假说与GABA能神经递质假说之间的关系，见图2。1.4 氨基酸代谢不平衡 血浆氨基酸测定发现肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支链氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸）减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低。最后使支链氨基酸与芳香族的氨基酸的摩尔比值由正常的（3～3.5）∶1降至1∶11或更低。上述两种氨基酸是在相互竞争和排斥中通过血—脑屏障进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假性神经递质。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量降低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5—羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺的作用，故也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用。
1.5 星形细胞功能异常学说 正常情况下突触前神经末梢释放的谷氨酸迅速被周围的星形细胞摄取并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，谷氨酰胺再循环至神经元内释放具有活性的谷氨酸，此谓脑中的谷氨酰胺循环。谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质，储存于突触小泡内，一旦释放即呈现神经递质的活性，能于其受体结合产生神经传导活性。肝功能失代偿期患者星形细胞肥大、功能受损，星形细胞内的标志酶谷氨酰胺合成酶活性下降，使脑内清除氨能力下降，也使神经元内具有活性的谷氨酸形成减少，导致谷氨酸能突触异常，而出现肝性脑病的表现。
1.6 其他。
1.6.1 锰离子 肝脏是锰排泄的重要器官，当其功能受到影响或存在门体分流时均可使血锰浓度升高，并在苍白球。锰沉积除直接对脑组织造成损伤外，还影响5—羟色胺、去甲肾上腺素和γ—氨基丁酸等神经递质的功能。此外，锰还影响多巴胺与多巴胺受体结合，导致多巴胺氧化使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等锥体外系症状。
1.6.2 5—羟色胺 肝性脑病患者脑内5—羟色胺降解增加，代谢产物5—羟基吲哚醋酸增加，但5—HIAA不具有维持睡眠或苏醒周期的功能，故使患者的睡眠节奏紊乱。
1.6.3 内源性阿片系统 肝性脑病时患者血浆中β—内啡肽浓度增高，影响病人的意识状态。
2 病理。
急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但38%~50%有脑水肿，可能是本病的继发性改变。慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞大和增多，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。 图2 氨假说与GABA能神经递质假说之间的关系（略）。
3 临床表现。
肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急性及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病常见于急性重症肝炎，有大量肝细胞坏死和急性肝功能衰竭，可有诱因，患者在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性肝性脑病多是门体分流性脑病，由于大量门体侧支循环和慢性肝功能衰竭所致，多见于肝硬化患者和（或）门腔分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有进大量蛋白食物、上消化道出血、感染、放腹水、大量排钾利尿等诱因。在肝硬化终末期所见的肝性脑病起病缓慢，昏迷逐渐加深，最后死亡。
肝性脑病时，除了患者有性格、行为改变外，还常有肝功能严重受损的表现，如明显黄疸、出血倾向、肝臭和扑翼样震颤等，随着疾病的进展，有些患者可并发各种感染、肝肾综合征、脑水肿和心、肾、肺等主要脏器损害，导致低血压、少尿、呼吸衰竭、DIC、昏迷等相应的复杂临床表现。
为了观察脑病的动态变化，有利于早期诊断和处理及分析疗效，一般根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病自轻微的精神改变到深昏迷分为四期：一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常如欣快、激动或抑郁寡言，衣冠不整或随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。可出现扑翼样震颤，脑电图轻度变化或正常。二期（昏迷前期）嗜睡、昼睡夜醒，定向力丧失，理解力、计算力下降。行为失常，可有幻觉、恐惧、狂躁。存在扑翼样震颤，有明显神经系统体征，如腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛、Babinski征阳性等，并可出现不随意运动及运动失调。脑电图有特征异常。三期（昏睡期）昏睡但能唤醒，常有意识不清及幻觉，理解力及计算力丧失。扑翼样震颤仍可引出，肌张力增高，腱反射亢进，可引出踝阵挛及Babinski征，脑电图异常。四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进。由于患者不能合作，常无法引出扑翼样震颤。深昏迷时各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大。可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常。
4 实验室和其他检查。
4.1 血氨 正常人空腹静脉血氨为40~70 μg /dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5~2倍。一般认为测定动脉血氨比静脉血氨更有意义。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病患者多有血氨增高。急性肝性脑病血氨多正常。对于血氨测定的诊断价值目前仍有争议，但多认为动态观察血氨，对诊断应具有价值，有学者报道血氨不高的患者，多有红细胞内氨的增加。
4.2 血清氨基酸测定 支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）浓度降低，色氨酸尤其是游离色氨酸浓度增高有助于肝性脑病的诊断。
4.3 脑脊液检查 压力一般正常，蛋白可能性增高，细胞数正常。谷氨酰胺和精氨酸增多，两者与昏迷程度密切相关。严重肝病时腰穿有一定危险，应慎重。
4.4 脑电图检查 脑电图的演变与肝性脑病的严重程度一致。利用脑电图，可以早期发现肝性脑病，以便及时采取治疗措施，并且能够判断肝性脑病的治疗效果。肝性脑病早期脑电图的节律弥漫性减慢，波幅增高，由正常的α节律（8~13次/s）变为θ节律（4~7次/s）。更严重的脑电波异常，即δ波（1~5次/s），为Ⅱ期肝性脑病的改变。Ⅲ期肝性脑病常出现三相波，但三相波常在昏迷期消失。三相波的出现提示预后不良。脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。此外，脑电图对亚临床性肝性脑病和Ⅰ期肝性脑病的诊断价值较小。
4.5 脑电诱发电位 是在体外可记录到的由各种外部刺激经感受器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的感官不同分为视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体诱发电位（SEP）。VEP、AEP检查在不同人、不同时期变化较大，缺乏特异性和敏感性，不如简单的心理智能检测。SEP诊断亚临床肝性脑病价值较大。
4.6 心理智能检测 肝性脑病的典型表现为中枢神经系统受抑。最早的阶段在常规临床检查中可能并不明显，但可用心理智能测验发现。伴有智力功能轻微损伤的早期精神和行为改变反映双侧性前脑功能障碍，神经抑制逐步发展，最终在某些病人可致昏迷。常用的心理智能测试方法有：数字连接试验（NCT）和韦氏成人智力量表（WAIS）。由于WAIS检测较费时，故选择敏感度及特异度高者评定更为实际，其中尤以数字符号试验是WAIS中最有帮助的测试法。
4.7 其他 绝大多数学者认为SHE是肝脏代谢功能异常引起的可逆性神经生理功能障碍，而不是脑的结构异常。但CT、MRI检查发现酒精性及非酒精性肝硬化导致的SHE病人有脑皮质萎缩和脑水肿，此属少数病例的观察，但基本上可以认为脑形态改变也有其意义。急性肝性脑病患者进行头部CT或MRI检查时可发现脑水肿。慢性肝性脑病患者则可发现有不同程度的脑萎缩。脑脊液检查可显示谷氨酰胺、谷氨酯和氨的浓度升高，目前少做。血浆氨基酸分析也因较繁琐而在临床应用得较少。磁共振波谱分析和PET的应用还在研究中。