程序性细胞死亡与循环经济
; 作者：贾勇圣 刘彦明 王会珍 张丹参。
循环经济和程序性细胞死亡虽分属不同专业，然而有关物质能源循环利用，它们有着许多共同点。本文透过“循环经济”的视角看待程序性细胞死亡，探究生物体在细胞分子水平节约生产的方式和机制。
; 细胞破坏的研究较细胞建设更吸引有关学者的关注，有关程序性细胞死亡(programmed cell death，PCD)、凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）等研究较多。但关于它们三者的关系没有一个肯定的结论。
; 1; PCD研究历史。
; 1962年，Ashford 和 Porten 在胰高血糖素灌注大鼠肝脏的实验模型中发现自噬现象，提出细胞中存在自食(self—eating)，并将这一现象命名为自噬［1］。1965年，发育生物学家 Lockshin 等在蛾的变态发育过程中观察到一种发育调节性死亡现象，提出程序化细胞死亡的概念［2］。1972年，Kerr 等在电镜下观察到在死亡细胞中有与坏死细胞不同的细胞死亡现象，将其命名为细胞凋亡［3］。1973年 Schweichel 和 Merker ［4］提出哺乳动物发育组织中存在3种细胞死方式亡:PCDⅠ：凋亡；PCDⅡ：自噬；PCDⅢ：胞浆性细胞死亡。然而程序性细胞死亡与凋亡往往被等同使用，虽然不断有学者出来更正，直到现在这两个名词混用的现象依然存在，并被写进教科书，文献中也广泛使用［5］。
; 从细胞生物学角度来看，PCD 为功能性术语，用来说明在多细胞组织中，细胞对特定生理性刺激所产生的反应。细胞凋亡为描述性术语，特指伴有细胞形态学特异变化(核浓缩、染色体断裂和胞体缩小以及凋亡小体出现等)的一种死亡方式。多数情况下PCD采用凋亡方式，但并非所有 PCD 都采用这种死亡方式，细胞凋亡只是 PCD 的一种特殊方式。近年来，对自噬分子机制的研究不断深入，认真区分PCD 和凋亡这两个概念的呼声也日渐强烈，已经有许多学者认为细胞凋亡只是PCD 的一个亚型，PCD 至少可以划分为2种类型，Ⅰ型为细胞凋亡；Ⅱ型为自噬性细胞死亡，凋亡和自噬性死亡同为 PCD 的表现形式［6~10］。作为Ⅱ型 PCD，自噬的学术名词地位迟迟得不到确立大概与其研究的滞后有关。八十年代开始，细胞凋亡研究迅猛发展，自噬研究仍停留在细胞形态学水平，长期被忽略，PCD 自然而然地与凋亡相互替换使用。关于 PCD 分类，目前还没有统一标准，Clarke 的分类法［11］得到较多学者认可，其分类原则综合了细胞死亡的形态学和调控机制，将程序性细胞死亡分为三类：即Ⅰ型细胞死亡，包括典型性细胞凋亡、有丝分裂灾难和凋亡样程序性细胞死亡；Ⅱ型细胞死亡，包括自噬性细胞死亡；Ⅲ型细胞死亡，包括类凋亡、胀亡和坏死样程序性细胞死亡。凋亡和自噬是下面讨论的重点。
; PCD 是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主有序性死亡，它涉及一系列基因激活、表达以及调控等作用，具有生理性和选择性。凋亡的概念来自于希腊语，原意是指树叶或花的自然凋落。凋亡细胞被邻近细胞吞噬，细胞碎片被分解利用，同时伴随着能量产生。自噬是指细胞内的溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程。当细胞在缺乏营养或发生应激反应时，可发生细胞自噬现象。细胞开始自噬时，细胞质中形成大量由双层膜包裹着的待降解物质的泡状结构，称自噬泡。随后，自噬泡与溶酶体发生融合，自噬泡所包裹着的待降解物质进入溶酶体，此时的溶酶体称作自噬溶酶体。在自噬溶酶体中，待降解物质在各种酶的作用下分解成氨基酸和核苷酸等，进入三羧酸循环，产生小分子和能量（ATP），再被细胞所利用。
; 可见凋亡和自噬在生物体内部的物质能量循环中发挥重要作用。凋亡过程中，凋亡细胞被邻近细胞吞噬，物质能量在细胞间循环利用；自噬过程中，长寿命蛋白和一些细胞器被溶酶体降解［12］，物质能量在细胞内部形成循环。由此我们推测，生物体可能通过凋亡和自噬，分别在细胞内、细胞间形成两个水平的物质能量循环圈（见图1），对于保障生物体在细胞分子水平的节约生产起到基础性调节作用。生物体这种能量循环利用方式与循环经济存在着许多共同。
; 传统经济是一种由“资源－产品－污染排放”单向流动的线性经济，其特性是高开采、低利用、高排放。这种经济中，人们高强度地把地球上的物质和能源提取出来，然后又把污染和废弃物大量地排放到水、空气和土壤中，对资源的利用是粗放和一次性的，通过把资源持续不断地变成废弃物来实现经济的数量型增长。循环经济是一种生态保护型经济，它要求运用生态学规律而不是机械论规律来指导人类社会的经济活动。与传统经济相比，循环经济倡导的是一种与环境和谐的经济发展模式。它要求把经济活动组织成一个“资源—产品—再生资源”的反馈式流程，其特征是低开采、高利用、低排放。所有的物质和能量要能在这个不断进行的循环中得到合理和持久的利用，以把经济活动对自然环境的影响降低到尽可能小的程度［13］。
; 人类经济实质上是物质的转化过程，即将资源转化为产品供自己消费，在生产活动中有部分资源成为废弃物，消费完结后，产品基本上成为废弃物。于是造成两个效应：一是资源消耗，二是环境污染。社会经济活动中的污染物直接排放到环境中，长时期积累将影响到人类的可持续性发展，甚至子孙后代的繁衍生息，经过严峻的教训，人类提出循环经济的发展模式。
; 多细胞生物是由许多单细胞有机结合在一起形成的生物体，这些细胞在一起构成一个细胞社会。细胞社会中细胞活动的实质是对物质的转化过程，正常人体组织中每天都有亿万个细胞死亡（如人体每天大约有1.9亿个红细胞破坏和死亡），这些死亡细胞如果处理不当，形成的代谢废物将直接排放到细胞生存的内环境当中，污染内环境，严重危害正常细胞生存，如细胞坏死后造成的炎症反应。生物体通过 PCD 成功地解决了这一难题，细细比较会发现，生物体在细胞分子水平的 PCD行为已经基本具备了循环经济的模式，实现了“资源—产品—再生资源”这一反馈式流程。透过循环经济的视角看 PCD，会发现 PCD 还具有下列一些特点。
; （1）环保性：在细胞水平，PCD 的环保性体现在对细胞内环境的保护，清除多余、受损、癌变的或微生物感染的细胞，维持机体内环境稳定。凋亡通过基因控制细胞自主有序性死亡，胞膜始终保持完整，成为固缩性死亡。凋亡细胞散在于正常组织细胞中，死亡的细胞碎片很快被巨噬细胞或邻近细胞清除，无炎症反应，不遗留瘢痕，不影响其他细胞的正常功能。通俗地讲：干净利落，不会祸及周边细胞［14］。而细胞坏死对内环境破坏比较剧烈，细胞发生肿胀，胞膜破裂和溶解，胞内前炎症因子等内容物释放，引起严重的炎症反应，污染内环境。
; 在亚细胞水平，PCD 的环保性体现在维持胞质内部环境的稳定。胞质内环境的保护包括对无用、破损细胞器和有害大分子的处理。这一过程主要通过自噬完成。自噬由基因严格调控，如 ATG（autophagy）基因、蛋白激酶基因和磷酸酶基因等，将无用、破损的细胞器或有害大分子物质“包裹”后送往溶酶体，通过溶酶体内部的各种水解酶类降解重新利用，在组织和器官发育、清除病变细胞和病原微生物感染的细胞中发挥重要作用，如在帕金森氏病和老年痴呆症、肿瘤等病变细胞中常常能见到自噬现象。衰老破损细胞器和有害大分子物质的及时降解，对于维持胞质内部稳定具有重要意义。例如细胞中错误折叠的蛋白质就是一类重要的有害大分子物质，尽管能够催化将多肽折叠成其最终天然构象的反应的分子伴护系统很复杂，但蛋白误折叠仍会出现，细胞的健康状况取决于它怎样剔除误折叠的蛋白。2008年Kaganovich等发现［15］，酵母和哺乳动物细胞有一个细胞质量控制通道，该通道能够将可溶的和不可溶的蛋白聚合体区分开来，并将它们引导向两个包裹体当中的一个。与疾病相关的如亨廷顿蛋白等错误折叠蛋白，将被封存在一个与自噬性通道相关的胞液包裹体中，细胞通过自噬作用将之降解。