式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发APL的进展

【摘要】 全反式维甲酸及三氧化二砷诱导治疗初发急性早幼粒细胞白血病均有很高的完全缓解率。近年研究表明，两药联用诱导治疗初发急性早幼粒细胞白血病可产生协同作用，能加快血小板计数恢复正常，缩短达完全缓解的时间，延长无病生存期，最大限度地降低肿瘤负荷，而副作用并无增加。两药小剂量联用也初步显示可缩短此病达完全缓解的时间。

【关键词】 急性早幼粒细胞白血病；全反式维甲酸；三氧化二砷。

全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(As2O3)治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的共同靶点是PMLRARα融合蛋白，但两药作用机制不同，分别作用于RARα基因、PML基因而影响转录。砷剂诱导细胞凋亡的机制是降解PMLRARα融合蛋白，并降低线粒体跨膜电位[1]。As2O3和ATRA具有协同作用[1,2]。如文献报道ATRA与As2O3联用对砷剂耐药的NB4细胞有促进凋亡和分化的效应；ATRA与As2O3联用对ATRA耐药患者的疗效较单用ATRA或As2O3为高[3]。近年研究表明，ATRA与As2O3联用诱导缓解治疗初发APL患者，可缩短达完全缓解(CR)时间、延长无病生存期等，且副作用不增加。

1 病例选择。

选择含PMLRARα融合基因[1~7]或具t(15；17)染色体易位[2,8]或免疫表型分析[9]确诊的APL患者。治疗分ATRA组、As2O3组、ATRA+ As2O3组(联用组)，各组在例数、年龄、性别、初诊时血红蛋白(Hb)含量、白细胞计数、血小板计数、骨髓中早幼粒细胞比例、出血(DIC、原发性纤融合并率)、发热或感染合并率[1~2,4]等，甚至PMLRARα融合基因L型、S型等方面[5] 差异均无显著性意义。

2 主要治疗方法。

2.1 诱导缓解治疗及主要副作用处理。

ATRA组：ATRA 25 mg·m—2·d—1，分2~3次口服[1~3,6~8]；As2O3组：As2O3注射液10mg/d[1,4,6~8]或0.16mg·kg—1·d—1[2,3]加入5%葡萄糖溶液500 ml 中，静脉点滴，持续4~6 h；联用组：同时使用ATRA及As2O3，剂量同前；各组用至达CR或用至不超过50d[4,6,8]或56d[2,7]；治疗中当WBC＞10~20×109/L，加用羟基脲1~3 g/d，分3次口服，直至WBC＜10×109/L 时停药[3~4]。肝功能异常处理：治疗后血清丙氨酸转氨酶(ALT)升高至正常3倍者，在护肝基础上继续治疗，暂不停药；当出现ALT超过正常5倍者，则将ATRA和(或)As2O3用量减半；当ALT超过350 U/L，则暂时停用[6]。经积极护肝、药物减半、停药，ALT于10 d 左右逐渐恢复正常[3,6]。无一例出现胆红素升高[3,6]。说明大多肝功能损害并不严重，且具有可逆性[4]。

2.2 小剂量联用组诱导缓解治疗。

闫春平等[9]采用ATRA 30 mg/d，分3次口服，同时，As2O3 5 mg/d 加入5%葡萄糖溶液250 ml，静脉点滴3~4 h，直至CR，最长不超过56 d。

2.3 缓解后治疗。

CR后给予DA方案巩固治疗2~3疗程[1,4]。每月ATRA 25 mg·m—2·d—1或30 mg/d，连用15~30 d[1,2]；每月As2O3 0.16 mg·kg—1·d—1或10 mg/d，连用14~30d[1,2]；6MP 100 mg/d，每日1次，连用30 d；或MTX 15 mg，每周1次，连用4周[2,7]；如此交替进行序贯维持治疗3~5年[1,2]。

3 治疗反应。

3.1 血常规的变化 　　对初发APL患者，ATRA组、As2O3组、联用组白细胞增高(WBC＞20×109/L)出现率分别为52.5%，61.1%，56.3%，发生在治疗第11天左右；白细胞峰值分别为50.2(21.6~112)×109/L，44.6(20.9~98.5)×109/L，49.4(20.1~104.1)×109/L；白细胞增高持续时间分别为：6.4(2~11)d，6.3(2~11)d，5.8(2~11)d；上述白细胞增高指标各组相比较，差异无显著性意义(P＞0.05)[4]。相反，任金海等[1]报道ATRA组、联用组白细胞峰值分别为(30.5±27.8) ×109/L、(23.6±28.6) ×109/L，两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。诱导治疗第30天，三组白细胞计数均下降[2]，联用组WBC＜3×109/L占15/20例[8]。诱导治疗30 d 内，三组Hb变化均不明显[2,4,8]。三组的WBC，Hb恢复均相似[2]。ATRA组、As2O3组、联用组血小板计数恢复至＞100×109/L 中位数分别为32 d，33 d，22 d，联用组与ATRA组比较差异有显著性意义(P=0.03[2]) ，联用组与As2O3组比较差异有显著性意义(P=0.031[2]) 。

3.2 联用组治疗前后的骨髓象变化。

治疗前骨髓增生活跃—极度活跃，粒红细胞比例为20.3(3.3~189.0)，白血病细胞比例为0.860(0.345~0.950)，巨核细胞计数为0(0~104)；治疗结束后，变为增生减低或活跃，粒红细胞比例为1.3(0.2~26.6)，白血病细胞比例为0.100(0.010~0.280)，巨核细胞计数为38(11~186)[8]。必须注意，联用治疗后白血病细胞中位数仍达0.100。