三阴性乳腺癌

乳腺癌是女性最常见恶性肿瘤之一，其发病率有逐年上升且年轻化的趋势。据世界卫生组织国际癌症研究中心最新统计数据显示，全世界每年约有120万乳腺癌患者，其中54万为新发病例，每年约有50万人死于该病。我国肿瘤防治研究办公室的研究数据显示，2005年我国女性乳腺癌发病率为24.5/10万，居各类癌症之首；2000年至2005年，我国乳腺癌发病人数增加了38.5%。专家预测，20年后乳腺癌将是我国发病率最高的恶性肿瘤[1]。 乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，无论在分子生物学特征、组织形态、免疫表型还是对治疗的反应上都存在着极大的差异，了解这些差异可使治疗更加个体化和有效[2]。目前根据免疫组合和基因表达产物的不同，将乳腺癌分为五种亚型，分别为激素受体阳性类luminalA型和luminalB型，其肿瘤细胞的基因表达与来源于导管内层luminal上皮细胞相似；HER2过表达型；正常乳腺基因表达型（normal—like），具有高表达基底上皮细胞基因同时表达luminal上皮细胞基因的特征；基底细胞样型，与正常乳腺基底上皮细胞表达相似[3]。 三阴性乳腺癌（TNBC）是最近几年才被提出来的，是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人类表皮生长因子受体2亚型（HER2）都是阴性的乳腺癌，约占乳腺癌的12%—40%，好发于40岁以下的女性，在非洲裔美国人中发病率较高，具有特殊的生物学行为和临床病理特征，临床表现为一种侵袭性病程，易发生局部复发和远处转移，预后较其他类型乳腺癌差，内分泌治疗和抗HER2靶向治疗无效[4]。TNBC与基底细胞样乳腺癌（BLBC）在组织形态、免疫表型等方面有很多相似之处。BLBC大多也不表达ER、PR及HER2，二者有重叠性，均表达细胞角蛋白（CKs）5/6和17，但尚有少部分BLBC表达HER2，故二者并非完全相同。TNBC对内分泌治疗及抗HER2靶向治疗不敏感，化疗虽有效，但因其复发早、进展快、生存期短而成为近年来关注的热点。本文就TNBC的研究进展作一综述。 1分子特征 Nielsen等通过对BLBC分子特征的进一步研究发现其激素受体和HER2基因通常低表达，并将三阴性作为BLBC的主要特征。研究表明，约有85%的TNBC为BLBC。由于目前临床上对乳腺癌进行基因检测的技术（标准检测方法为微阵列基因谱分析）开展得较少，而免疫组化检测技术则普遍开展，故有学者认为可将TNBC等同于BLBC。 BLBC起源于导管外层即基底层，由肌上皮细胞组成，这些细胞同时表达上皮细胞和平滑肌细胞特征，表达高分子量的基底细胞角蛋白（CKs）如CK5/6、CK14和CK17。BLBC中P53蛋白表达可高达85%，并通常伴有P53基因突变。P53蛋白是一种细胞周期调节蛋白，其作用是抑制细胞增殖，并可监视DNA损伤及诱导细胞分化和凋亡，当P53突变后这些功能丧失导致肿瘤发生。BLBC具有基因畸变率较高的特征，与其他类型乳腺癌相比，其更加频繁地发生DNA复制数目的改变，提示BLBC可能具有更大程度的基因不稳定性。 最近的研究提供了越来越多的证据表明BRCA1相关乳腺癌与TNBC和BLBC有较大的相关性，BRCA1相关乳腺癌是指由于BRCA1的突变导致基因的不稳定，从而导致的乳腺癌。BRCA1的主要作用是通过同源重组修复突变的双链DNA，缺乏BRCA1将导致DNA修复过程中容易发生错误，从而导致基因的不稳定性[5]。BRCA1基因突变与患乳腺癌风险增高有关，80%的遗传性乳腺癌家族中发现了该基因的突变。BRCA1相关乳腺癌与TNBC在免疫表型和临床特征上具有很多相似之处，包括ER阴性、Ki—67、EGFR、CK5/6阳性、P53突变，细胞核高分级，预后差等。上述研究表明BRCA1乳腺癌、TNBC及BLBC三者之间存在较为密切的联系。BRCA1突变相关乳腺癌的基因表型多位于基底细胞样亚群中，提示二者可能具有相同的发病途径。 2病理学特征 TNBC具有多种组织学类型，包括浸润性导管癌、浸润性小叶癌、髓样癌、粘液癌、小管癌、乳头状癌、内分泌癌等，其中以浸润性导管癌多见。TNBC组织学分级与其他类型乳腺癌相比Ⅱ—Ⅲ更为常见，肿瘤原发灶的平均直径较大，淋巴结的阳性率较非三阴性乳腺癌略高，在非三阴性乳腺癌患者中，淋巴结阳性率随着肿瘤直径增大而增加，而在三阴性乳腺癌中，即使肿瘤直径很小，淋巴结转移率也较高，在肿瘤1cm的患者中淋巴结阳性率为55%，而相对应非三阴性乳腺癌中仅为19%。 TNBC病例中大部分为BLBC，这些BLBC的形态学特征主要表现为：（1）推挤性的边缘，肿瘤与周围组织分界较清楚；（2）肿瘤细胞呈合体细胞样，界限不清楚，不同程度的淋巴细胞浸润，与髓样癌的组织像接近；（3）肿瘤细胞呈巢状、片状排列，缺乏腺管样结构，肿瘤中心可见胶原化瘢痕，可见图样坏死；（4）组织学分级多为Ⅱ级及Ⅲ级，核分裂像多见，核浆比增大；（5）可见梭形细胞及鳞状细胞上皮化生[6]。 3临床特征及预后 据统计，TNBC约占全部乳腺癌患者的12%—40%，有研究发现，TNBC的发病年龄比其他类型乳腺癌小（中位年龄分别为54岁和60岁），西班牙裔白人女性和非西班牙裔黑人女性发病率较高，社会经济地位低的女性发病率较高。在亚洲国家，韩国和日本的女性发病率较低[7]。TNBC患者一般肿块直径较大，淋巴结转移率高，肿块较小时就可出现较高的淋巴结转移率。内脏转移和软组织复发率高，主要累及肺，其次是肝，而骨转移率较低[8]。

TNBC的5年生存率较低，不同临床分期的患者，在Ⅰ、Ⅱ期的无复发生存时间和总生存时间长于Ⅲ期患者，符合肿瘤分期影响疾病预后这一结论。生存分析显示淋巴结状态、肿瘤直径、雄激素受体阳性表达与无病生存率和总生存率呈负相关，其中淋巴结状态、肿瘤直径是TNBC的独立预后因素。