氨茶碱的毒副反应分析

【关键词】 氨茶碱。

氨茶碱(Aminophyline)是茶碱与己二胺的复合盐，具有解痉、止喘、强心、利尿及兴奋中枢的药理作用，自1936年开始运用于临床以来，迄今仍是临床治疗支气管哮喘急性发作的常用首选药物［1］。由于其治疗作用血浓度范围窄，10～20mg/ml为合适治疗浓度，超过20mg/ml时则中毒反应逐渐增多，而且对氨茶碱作用的个体差异也较大［2］，因此因氨茶碱不良反应致死的病例国内外已有较多报告［1～6］，但法医学文献上尚未见专题报道，现结合病例报道如下。

1 案例报告。

1.1 例1：患者，男，1岁4个月。女，4个月。均因痉挛性支气管炎在当地农村卫生所治疗。医生各处以氨茶碱1支注射。而药房误将1支2ml含氨茶碱0.5g(25%)的注射液当作0.5%发出。男孩静脉推注10ml氨茶碱+40ml 25%GS后，3～4min即出现颜面潮红、烦躁、出汗等中毒症状，未引起注意。在注射到25min时突然死亡。女孩肌注2ml 25%氨茶碱后，于次日上午也中毒死亡。

1.2 例2：患者，男，30岁，农民。反复哮喘发作病史20多年，感冒时易发作，平时参加重体力劳动如常人。某日因喘气、呼吸困难、头昏3天而自己走到一个体诊所求医。据病历载，当时呈重病容、面色青紫、呼吸困难，查体：T 37℃、P 120/min、律齐、BP 110/70mmHg。听诊双肺哮喘音，呼吸音弱，诊断为肺气肿、哮喘和慢性支气管炎。青霉素皮试阴性后，即静脉推注5%GS 20ml+0.25g氨茶碱2ml。接着静脉输抗生素约8min，突感心胸不适，口唇青紫加重，双手发抖，医生当即静脉推注副肾抢救无效，患者口吐白沫死亡。静脉注射前患者曾喷肾上腺素溶液数次无效。家属对医生处治有疑问而申请尸检。尸检病理诊断：（1）支气管哮喘、肺气肿、慢性支气管炎并两侧胸膜广泛粘连闭塞，肺内小支气管壁和腔内黏液分泌物中多嗜酸粒细胞；（2）心脏轻度肥大，重330g，心室壁显著增厚，左1.5cm、右0.9cm；（3）肝、脾、肾、胰、胃肠、甲状腺等淤血。

1.3 例3：患者，男，53岁，农民。哮喘病史20年。某日上午因哮喘急性发作，在本村卫生室肌注2针“解痉剂”(氨茶碱)，浓度及剂量不详，在注射第2针时突然呼吸困难，经注射呼吸三联针抢救无效，迅速死亡。家属怀疑用药有误，申请尸检。尸检病理诊断：（1）两肺气肿，肺内小支气管壁内较多嗜酸性白细胞浸润；（2）脾淤血性肿大，重350g；（3）肝淤血、水肿、肝细胞点状坏死；（4）心、肾、肾上腺淤血等。

1.4 例4:患者，男，23岁，工人。哮喘病史20年。某日晚以哮喘发作1天在某市立医院就诊，据病历载：一般情况可，生命体征稳定。听诊两肺布满干罗音，诊断支气管哮喘，即给以0.25g氨茶碱、地塞米松10mg+50%GS 40ml静脉推注。其间曾咽喷“哮喘灵”数次，静注约8～9min尚未注完时，患者突然喘气加重，全身紫绀，很快神志不清，口吐白沫。BP 60/40mmHg、P 30次/min、呼吸浅表，给以呼吸兴奋剂等抢救无效死亡。家属为查明死因而申请尸检。尸检病理诊断：（1）双肺气肿、肺内小支气管痉挛、管壁及管腔黏液性分泌物内多嗜酸粒细胞、两侧胸膜轻度粘连；（2）左心室前壁外膜密集点状出血、心肌间质淤血；(3)脑淤血、水肿；(4)肝、脾、肾、肾上腺、胃肠淤血；(5)胰死后自溶。剩余的25ml静注液经市药检所化验，氨茶碱、葡萄糖及地塞米松磷酸钠定性阳性。

2 讨论［7～12］。

氨茶碱毒性反应致死一般有3种情况：(1)药物过量中毒：多见于小儿，如误服或用药过量。本文例1两名小儿所用剂量因浓度过高，分别为治疗量的50倍和20倍。氨茶碱中毒致死剂量尚不明确，而且个体差异亦大。Soiffer分析33例5个月～6岁的中毒儿童，直肠内给药10～40mg/kg，口服83～90mg/kg，静注6～7mg/kg，肌注17～28mg/kg可致中毒，甚至死亡［3］。（2）治疗量所致中毒：多见于成人，绝大多数为静脉注射时发生。可发生在注射过程中，或注射后2～5min，少数也可在注射后10min发生。突然发生高度呼吸困难或呼吸心跳骤停、痉挛或休克死亡。本文例2、3、4所用氨茶碱均为治疗量，例2中毒发生在静脉注射后2min左右，例4发生在注射过程中。少数中毒反应也可发生在肌注时，如例3。(3)过敏反应：多为皮肤湿疹、红斑样药疹、荨麻疹或伴哮喘，严重者也可因过敏性休克而死亡。但单纯因过敏反应而死亡者罕见。本文除例1为药物过量外，例2、3、4均有20余年哮喘反复发作病史，多次用过氨茶碱，显然不好用过敏性休克解释死因。

关于静脉注射治疗剂量(一般0.25g)的氨茶碱为何能引起重度中毒反应甚至死亡的机制和原因尚不清楚。一般认为静注速度过快是主要原因。如此可使氨茶碱在心脏和其他重要器官内局部浓度过高，而引起心律失常、心室纤颤、呼吸抑制等而致死。动物实验证实，在静注同样浓度氨茶碱条件下，注射速度愈快，实验小鼠的死亡率愈高［7］。因此美国药典规定氨茶碱仅供静脉点滴。《中国药典》1995年版［8］也规定静脉注射时先加50%GS 20～40ml稀释到30～50ml，注射时间要在15～20min以上，例2和例4静注时间均在8min左右，也说明静注过快是引起治疗量重度中毒和死亡的主要原因。有人认为药物浓度也是一个因素，因此提出注射时要充分稀释。例4用40ml GS稀释仍发生死亡，看来浓度较高不是导致中毒反应死亡的主要原因。严格掌握静注的适应证也是预防中毒反应的要点之一。心脏器质性疾病(冠心病、肺心病等)、严重呕吐、缺氧、甲亢、低血压、血容量不足等患者都被认为应忌用氨茶碱静注。例2心脏虽然仅轻度肥大、重量增加，但心室壁显著增厚，右心室壁达0.9cm，说明其已有肺心病的改变；例2和例4肺气肿并两肺与胸壁粘连，例2两侧胸膜腔完全闭塞；加上肺内小支气管痉挛或（和）黏液分泌物增多，其缺氧状态肯定明显。这些心、肺疾病使对氨茶碱的敏感性增高，对毒性反应的耐受性减低。分析该2例心肺疾病促进了死亡的发生。文献介绍，氨茶碱不能与麻黄碱、肾上腺素、咖啡因、可拉明等同时使用，因为它们之间有协同作用，可加重氨茶碱的毒性。例2和例4在静注氨茶碱前分别喷用过数次肾上腺素溶液和“哮喘灵”(肾上腺素?)喷剂，也可能此是该两例静注氨茶碱迅速死亡的原因之一。

因氨茶碱毒性作用的死者，其死亡急骤，故尸检时除其原有的疾病(如肺气肿、哮喘、肺心病、慢性支气管炎等)外，仅能检见急性死亡的一般征象，各器官普遍淤血。即使如此，也不能轻视系统尸检的意义。通过尸检有利于排除或与其他可能引起猝死的器官病变相鉴别。

心血氨茶碱浓度的定量检测，也有助于判断是否确系氨茶碱中毒的鉴定，但要注意个体差异性。静注导致氨茶碱严重毒性反应而死亡，从而引起医疗纠纷并非少见，其发生往往与医生缺乏这方面的医学知识和经验有关，属于医疗过程中能够预料和可以避免的并发症，虽然其发生也许存在某些过敏或类过敏反应的因素，但其本质是医疗过失或医疗事故，而真正氨茶碱过敏反应性休克死亡是罕见的。