血脑屏障在脑病中医证型形成中的作用初探
【摘要】 血脑屏障（Blood—brain barrier,BBB）是存在于脑组织与血液之间的屏障。对维持中枢神经系统的正常功能非常重要。脑梗塞时血脑屏障破坏，老年性痴呆（Alzheimer病，AD）时血脑屏障未破坏。文章从血脑屏障对这两种疾病炎性因子转移的影响及中医证型变化等方面，探讨血脑屏障对脑病中医证型的影响。
血脑屏障（Blood—brain barrier,BBB）是存在于脑组织与血液之间的屏障，它能控制血循环中某些物质向中枢神经组织转运，从而保证中枢神经组织内环境的稳定。BBB主要包括3层结构：脑血管内皮细胞（Brain vascular endothelial cell, BVEC）、基底膜和星形胶质细胞终足。BVEC依靠紧密连接构成一个连续密封的网，是大分子物质经内皮细胞间转运的屏障，对维持中枢神经系统的正常功能非常重要。它在脑病中医证型形成过程中也起到重要的作用。
1.1 缺血后炎性因子与小胶质细胞作用脑缺血后小胶质细胞可分泌 IL—1β，TNF—α，IL—6等在脑缺血的发病过程中发挥重要作用的炎性因子。脑缺血后，IL—1β蛋白及 mRNA表达增高，持续局灶性脑缺血模型皮质的 IL—1β mRNA升高，6 h达高峰，然后下降，持续到缺血后5 d 。IL—1 可趋化多形核细胞在炎症局部沉积，并在损伤部位活化，加重脑损伤，IL—1 还可激活小胶质细胞，激活的小胶质细胞可通过释放细胞因子从而进一步加重脑损伤。IL—1 不但刺激 NO的产生和 TNF—α的释放［1~3］，而且还与 TNF—α共同作用刺激 NO的大量产生及N—甲基D—天冬氨酸（N—methyl—D—aspartate，NMDA）受体的激活，从而引起海马神经元损伤［4，5］。TNF—α参与脑缺血组织的损害过程，局灶性脑缺血后1 h皮质就观察到 TNF—α mRNA的表达，12 h达高峰，一直持续到 5 d后［2］。
1.2 脑缺血后血脑屏障破坏血脑屏障的破坏是脑缺血重要病理生理基础［6］。在缺血早期, 缺血诱导的炎性级联反应以细胞因子分泌、黏附分子表达、炎性介质水平升高、血脑屏障破坏和炎性细胞浸润等为特征。这些炎性级联反应除参与了卒中诱导的脑损害, 并且由于血脑屏障破坏，使病人外周血和脑脊液中炎性细胞因子升高。
1.3 急性脑梗塞外周血中炎性因子增高与该病火热证相关研究认为：急性脑梗塞火热证血炎性因子显著增高，血IL—1β，IL—6，TNF—α升高水平可作为判定急性脑梗塞火热证微观辨证依据。同时，火热证也是急性脑梗塞的证候［7~9］。
2.1 Alzheimer病中小胶质细胞作用研究发现［10］，在多种因素如老化、基因突变和外源性因素的长期作用下，Aβ生成过多，Aβ结合于特异性受体使小胶质细胞激活、增殖，并分泌释放大量炎性细胞因子和神经毒性物质，如 IL—1，IL—6，TNF—α等。在 AD脑内处于慢性炎症状况下的微环境若损伤因素持续存在，小胶质细胞持续地激活和致炎性细胞因子持续地过表达，引起神经元退行性变局部的小胶质细胞激活及炎症参与的神经元退行性变持续发展［11］。
2.2 Alzheimer病血脑屏障未破坏由于构成血脑屏障的脑血管内皮细胞、基底膜和星形胶质细胞终足均未受影响，血脑屏障未被破坏。脑内由小胶质细胞分泌的炎性因子不能到外周血中，引起全身炎性反应。 因此，最近研究认为，AD患者血中各种炎性因子均未见明显增高［12］。这与该病的炎性改变被血脑屏障局限在脑内有关。
2.3 AD患者罕见火热证的报道关于本病的病因病机，多认为髓减脑消，神机失用，与心肝脾肾功能失调有关，病理性质为本虚标实、虚实夹杂。各医家虽各有侧重，但从火热论治者较少。杨济民［13］认为老年性痴呆病机不外乎痰、虚、淤 3 个方面，脏腑功能失调，气血不足，肾精失充，脑髓失养，气血痰淤互结，蒙蔽清窍所致。任林等［14］认为年老体衰、肾气不足、脑髓不充是基本病因。林水淼等［15］认为本病病机以心气不足，肾精虚衰导致脑髓空虚，神明失司为其发生、发展之本，而痰蒙淤阻、机窍不利则为其标。以调心方(由党参、远志、茯苓、桂枝、石菖蒲、炙甘草等组成，生药浓度为 4.67 g/ml)、补肾方（由熟地黄、枸杞子、山萸肉、麦冬等组成 ,生药浓度为3.08 g/ml ）治疗本病，取得较好疗效。总之，对于AD治疗，中医很少从火热论治。如果考虑部分中医文献可能未将血管性痴呆剔除。真正的AD，罕见火热证。而血管性痴呆，由于血脑屏障破坏，是可表现为火热证的。中医工作者也观察到血管性痴呆和AD中医证型的不同。王平等［16］认为：阿尔茨海默病与血管性痴呆在病机上有所不同，前者为肾精亏虚，不能上充于脑，临床表现以本虚为主，兼有标实，而后者多发病在中风之后，痰阻血淤是其最具特征性的病理所见，故病初标实之症更多见 ,后期才虚象渐显。 综上所述，血脑屏障在脑梗塞、Alzheimer病、血管性痴呆中医证型形成中起重要作用。在脑梗塞和血管性痴呆中，由于血脑屏障破坏，由小胶质细胞产生的炎性因子可释放入血液中，引起全身的火热证表现。而Alzheimer病，由于血脑屏障未破坏，虽然小胶质细胞也产生炎性因子。但它们不能释放入血液中，所以，临床罕见火热证表现。当然，中医证型形成机制非常复杂，血脑屏障只是问题的一方面，其它因素是否参与及参与程度，目前尚不清楚。另外，其它脑病如帕金森病，多巴胺能黑质神经元凋亡，而血脑屏障也未被破坏，血脑屏障在其中医证型形成中的作用尚不清楚。所有这些，都需要进一步研究。