依立雄胺治疗前列腺增生临床疗效的Meta分析
方法：通过检索自1994年1月至2014年1月期间英国医学会电子全文期刊数据库（BMA）、荷兰医学文摘数据库（EMbase）、学术期刊集成全文数据库（ASP）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、西文生物医学期刊文献数据库（EMCC）、美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（Pubmed）、万方数据库（CECDB）、维普中文科技期刊全文数据库（CQVIP）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）等数据库内相关的随机对照试验（RCT），对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，使用Stata/SE version 120软件对纳入研究进行Meta分析。
结果：最终纳入8篇RCT，共791例患者，其中实验组患者406例、对照组患者385例。
Meta分析结果显示：相比非那雄胺，前列腺良性增生患者应用依立雄胺，可有效降低患者的国际前列腺症状评分[P=0361、I2=89%、SMD=—024、95%CI=（—038， —010）]，结果稳健[bias_p=0995、bias_95 CI=（—2918712， 2934377）]；提升最大尿流率[P=0025、I2=562%、SMD=033、95%CI=（019， 047）]，结果稳健[bias_p=0502、bias_95 CI=（—1570141， 2865725）]；但对于患者的前列腺体积，meta分析显示两种药物的作用未见显著差异性。
结论：相比非那雄胺，应用依立雄胺可有效降低前列腺良性增生患者的国际前列腺症状评分、提升最大尿流率，从而改善患者的临床症状，其疗效确切，值得临床推广。
毕业论文网 【关键词】依立雄胺；非那雄胺；良性前列腺增生症；5—α还原酶抑制剂；Meta分析 Curative effect of epristeride in the treatment of chronic prostatic hyperplasia： a meta—analysisXIE Ziping， TAN Yan， XIE Sheng△， WANG Wanrong， LI Tao. Department ofAndrology， People’s Hospital of Hubei University of Medicine， Shiyan 442000， China 【Abstract】Objectives： To investigate the effect of epristeride in the treatment of chronic prostatic hyperplasia. Methods： The RCTs in the PubMed， BMA， EMbase， ASP， the Cochrane Library， EMCC， CBM， CNKI， CECDB， CQVIP， VIP database from January 1994 to January 2014 were searched. Strict appraisal and data extraction on the quality of the included studies was conducted， and meta—analysis was done using Stata/SE version 12 software systematic evaluation of included studies. Results： 8 articles on RCT were included， a total of 791 patients， including 406 patients in the experimental group and 385 control group patients. The experimental group received epristeride， and control group were given finasteride. Meta—analysis showed that compared with finasteride， benign prostatic hyperplasia patients using pristeride， could effectively reduce the international prostate symptom score [P=0361， I2=8.9%， SMD=—024， 95%CI= （—038， —010）]， with robust results [bias_p=0995， bias_95 CI= （—2918712， 2.934377）]； and increase the maximum urinary flow rate [P=0025， I2=56.2% and SMD=033， 95%CI= （019， 047）]， with robust results [bias_p=0502， bias_95 CI= （—1570141， 2.865725）]； but for the patients with prostate volume， meta—analysis showed no significant differences between the two drugs. Conclusion： Compared with finasteride， application of epristeride can effectively reduce the International Prostatic Symptom Score of patients with benign prostatic hyperplasia and improve the maximal urinary flow rate， thereby improving the clinical symptoms of patients. With correct curative effect， it is worth clinical promotion. 【Key words】Epristeride； Finasteride； Benign prostatic hypertrophy； 5—α reductase suppressors； Meta—analysis 【中图分类号】R697+ 3【文献标志码】A 前列腺增生症（benign prostatic hypertrophy）是老年男性的常见病、多发病，国人发病率为79%～28%[1]。
本病可致下尿路梗阻、尿潴留、尿路感染，迁延不愈可损伤患者肾功能[2]，产生严重后果，显著降低患者的生活质量。
随着老龄化社会的来临，前列腺增生的发生率不断攀升[3]，未来数十年内将成为我国泌尿外科及男科的临床重点。
过去经尿道前列腺切除术一直是治疗本病的主要手段[4]，但由于患者普遍年龄偏大，手术所致创伤、痛苦增加了潜在的临床风险[5]，因此医学界一直在寻找有效的治疗药物。
以非那雄胺为代表，当前5—α还原酶抑制剂是用于治疗前列腺增生的常用药物，该药可同时降低患者血清和前列腺内的双氢睾酮含量，但副作用较多[6]，且患者腺体内睾酮浓度较高时，非那雄胺对腺体增生的抑制作用有限[7]。
依立雄胺是一种非竞争型5—α还原酶抑制剂，其药效浓度与睾酮水平波动无关[8]，致腺体萎缩的作用稳定，因而近年来被广泛用于治疗前列腺增生症[9]，但疗效缺乏进一步的循证医学实证支持。
本研究拟参照Cochrane体系，汇总相关文献对依立雄胺及非那雄胺治疗前列腺增生患者的临床疗效进行Meta分析，以期为本病的进一步治疗提供临床决策依据。
1资料和方法 11文献检索 111检索策略Meta分析是针对具体问题，运用预设的检索策略对文献进行筛选、评价以寻求相关研究，并进一步整合提取结果的研究方法。
为提高检索系统性及覆盖率，Meta分析的检索策略应秉承客观、全面的原则[10]。
本研究设定检索策略如下：由两名研究员（第一、第二作者）通过万维网共同完成文献筛选、评价、数据提取工作，如上述工作出现分歧且难以达成一致，则由第三方（通讯作者）引领研究员共同进行商讨[11]；若出现检索文献数据残缺，则通过文本追溯、原文传递等方式补全，并尽可能联系原文作者请求提供原始数据。
12纳入标准 （1）以论著形式发表、结局指标为前列腺增生患者疗效评价的临床研究；（2）中文文献对前列腺增生的诊断标准符合《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》相关章节的规定[12]，英文文献对前列腺增生的诊断标准符合美国泌尿外科学会（American Urological Association， AUA）于2003年发布的《前列腺增生临床诊疗指南》[13]；（3）文献中对研究对象的诊疗规范均符合相关述评要求[14]；（4）研究对象的样本量确切、资料完整，论文数据详实；（5）论文明确注明了发表时间和地点；（6）论文的研究类别相同、群体相当；（7）实验组患者予以依立雄胺、对照组予以非那雄胺；（8）疗效评判标准包括以下指标：国际前列腺症状评分（IPSS）、前列腺患者生活质量评分（QOL）、前列腺体积（PV）、勃起功能评分问卷（IIEF—5）、前列腺特异性抗原（PSA）、最大尿流率（Qmax）、剩余尿量（PVR）；（9）纳入研究的对象均签署知情同意书。
13排除标准 （1）排除综述、述评、纯粹为基因及分子机制研究、未涉及临床试验的文献；（2）排除仅仅含有摘要而缺乏全文资料的论文；（3）排除总体样本量偏低（n≤20）的论文；（4）排除涵盖以下患者为研究对象的论文：神经源性膀胱、膀胱结石、尿道结石、前列腺癌、其他疾患所致尿路狭窄；（5）排除刻意藏匿原始数据，以至不能明确不同治疗方案造成结局变量不同的论文；（7）排除使用非中英文语言撰写的论文；（8）排除对照组设置不合理的论文；（9）排除重复性研究的论文。
14质量评价 文献质量的高低与研究结果的偏倚风险息息相关，过高或过低评估均会影响真实效应值[15]。
依照Cochrane Hand book for Systematic Reviews 502[16]推荐的偏倚风险方法（Risk of bias），使用Revman 501软件，从以下7项条目对所纳入文献进行质量评价：（1）是否交代随机分配序列的产生（random sequence generation）；（2）是否隐蔽分组（allocation concealment）；（3）是否对患者及医生施行盲法（blinding of participants and personal）；（4）是否对结果评价施行盲法（blinding of outcome assessment）；（5）是否数据完整（without incomplete outcome data）；（6）是否不存在选择性报告结果（without selective reporting）；（7）是否不存在其他偏倚（without other bias）。
质量评价的结果以“Yes”表示低度偏倚风险，计1分；“No”表示高度偏倚风险、计0分；“Unclear”表示偏倚风险不确定、亦计0分[17]。
汇总评价结果对文献进行分级，计0～2分的文献评为C级、3～4分的文献评为B级、≥5分的文献评为A级[18]。
15资料提取 应用Excel2010表格提取所纳入的随机分组对照实验（randomized controlled trial， RCT）中的相关数据，使用交叉—核对法以规避提取过程中的人为录入失误[19]。
提取资料应包括：（1）文献标题及编码、第一作者、发表时间及国度；（2）患者数量及相关临床资料；（3）剂量来源、用法及试验方法；（4）随访情况及失访处理；（5）诊断标准、临界值及结局变量；（6）各种连续性资料的均数、标准差及二分类资料的百分比。
16统计学方法 使用Stata/SE version 120软件进行统计学处理，设定α=005为本次Meta—analysis的检验水平，P010， I2 图2纳入研究的偏倚风险总结图 （绿色代表是、红色代表否、白色代表不确定）图3纳入研究的偏倚风险百分图 （绿色代表低偏倚风险、红色代表高偏倚风险、白色代表不确定） 图4应用依立雄胺对于前列腺增生患者IPSS差异性的Galbraith图图5应用依立雄胺对于前列腺增生患者IPSS差异性的森林图 绘制相应漏斗图，可见图中各点虽存在少许偏离，但基本呈倒置状对称分布，提示本森林图结果的发表偏倚程度尚可，如图6所示。
考虑到本次Meta分析纳入RCT数量相对较少，故采用Egger法评价漏斗图的发表偏倚性：bias_P=0995、bias_95 CI=（—2918712， 2934377）。
提示该研究结果的发表偏倚程度可控，其线性回归检验图如图7所示。
将合并研究的随机效应模型及固定效应模型互换，并未发现不同效应模型的结果发生逆转，进一步计算失安全系数：Nfs005=269，表明需纳入将近3篇阴性研究才能改变本次Meta分析的结果。
综上所述，相比非那雄胺，使用依立雄胺可显著降低前列腺增生患者的IPSS评分，其发表偏倚性程度可控，结果稳健。
112检索范围文献检索的截止时间设定为2014年8月，检索起始时间上溯至建库时，各数据库检索时间跨度均不得短于20年。
检索以下数据库：万方数据库（CECDB）、维普中文科技期刊数据库（CQVIP）、中国学术期刊数据库（CNKI）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、西文生物医学期刊数据库（EMCC）、荷兰医学文摘数据库（EMbase）、学术期刊集成数据库（ASP）、美国国立医学图书馆（PubMed）。
113检索步骤本Meta分析的检索关键词：①英文为“Epristeride”， “Finasteride”， “Benign Prostatic Hypertrophy"；②中文为“依立雄胺”、“非那雄胺”、“良性前列腺增生症”。
所有关键词以“And”&“和”连接，检索对象设定为“Adult”&“成人”。
各数据库的检索步骤大致相同，以PubMed为例简述如下。
见表1。
25两组患者PV的差异性 所有RCT[24—31]均对两组患者的PV进行了报道。
如图8所示，Galbraith图表明所有点均分布于两条回归线平行线之内，提示纳入RCT之间的异质性较低。
Cochran’s Q检验示P=0592、I2=0%，说明各研究之间不存在显著异质性，再结合Galbraith图中RCT分布情况，可采取固定效应模型进行meta分析，森林图示：SMD=—002、95%CI=（—016， 012）。
即两组患者的PV不存在显著差异性，如图8所示。
图7应用依立雄胺对于前列腺增生患者IPSS差异性的Egger法线性回归检验图图8应用依立雄胺对于前列腺增生患者PV差异性的Galbraith图绘制相应漏斗图，可见图中各点虽存在少许偏离，但基本呈倒置状对称分布，提示本森林图结果的发表偏倚程度尚可，如图9所示。
考虑到本次Meta分析纳入RCT数量相对较少，故采用Egger法评价漏斗图的发表偏倚性：bias_P=0723、bias_95 CI=（ —208283， 2829383）。
提示该研究结果的发表偏倚程度可控，其线性回归检验图如图10所示。
将合并研究的随机效应模型及固定效应模型互换，并未发现不同效应模型的结果发生逆转，进一步计算失安全系数：Nfs005=397，表明需纳入将近4篇阴性研究才能改变本次Meta分析的结果。
综上所述，相比非那雄胺，使用依立雄胺不能显著降低前列腺增生患者的PV，其发表偏倚性程度可控，结果稳健。
图9应用依立雄胺对于前列腺增生患者PV差异性的森林图图10应用依立雄胺对于前列腺增生患者PV差异性的漏斗图 26两组患者Qmax的差异性 所有RCT[24—31]均对两组患者的Qmax进行了报道。
如图10所示，Galbraith图表明部分点分布于两条回归线平行线之外，提示纳入RCT之间的可能存在一定异质性。
Cochran’s Q检验示P=0025、I2=562%，说明各研究之间存在显著异质性，再结合Galbraith图中RCT分布情况，采取随机效应模型以消除异质性再进行meta分析，森林图示：SMD=033、95%CI=（019， 047）。
绘制相应漏斗图，可见图中各点符合倒置状对称分布，提示本森林图结果的发表偏倚程度尚可，如图12所示。
考虑到本次Meta分析纳入RCT数量相对较少，故采用Egger法评价漏斗图的发表偏倚性：bias_P=0502、bias_95 CI=（—1570141， 2865725）。
提示该研究结果的发表偏倚程度可控，其线性回归检验图如图13所示。
将合并研究的随机效应模型及固定效应模型互换，并未发现不同效应模型的结果发生逆转，进一步计算失安全系数：Nfs005=308，表明需纳入至少3篇阴性研究才能改变本次Meta分析的结果。
综上所述，相比非那雄胺，使用依立雄胺可显著提升前列腺增生患者的Qmax，其发表偏倚性程度可控，结果稳健。
图11应用依立雄胺对于前列腺增生患者PV差异性的Egger法线性回归检验图图12应用依立雄胺对于前列腺增生患者Qmax差异性的Galbraith图图13应用依立雄胺对于前列腺增生患者Qmax差异性的森林图 3讨论 人体主要存在两种5α—还原酶，Ⅰ型广泛分布于多处组织中，主要支配皮脂腺；Ⅱ型主要分布于泌尿—生殖器中，与睾酮、雄激素相作用，转化为双氢睾酮，分化前列腺细胞[32]。
爱普列特新型5α—还原酶抑制剂，与Ⅱ型5α—还原酶及双氢睾酮形成三元聚合物[27]。
抑制体内睾酮转化为双氢睾酮，降低前列腺腺体内双氢睾酮的含量，下调前列腺细胞的增殖信号水平，抑制细胞内特异性生长因子、抑制前列腺细胞增值[33]；并促进前列腺细胞凋亡因子的表达水平以加速细胞凋亡。
Berthaut等[34]发现，来自前列腺增生的上皮和基质培养细胞中的SRD5α—2的活性显著高于正常的前列腺细胞，因而爱普列特不仅可以抑制上皮细胞，还可以抑制基质细胞的增殖[7]，从而有效缩小前列腺体积、缓解患者的临床症状、改善预后[35]。
本次研究通过严格搜集病例，汇总近年来相关RCT进一步得出结论：（1）相比非那雄胺，前列腺良性增生患者应用依立雄胺，可有效降低患者的国际前列腺症状评分、提升最大尿流率，从而改善患者的临床症状；（2）相比非那雄胺，依立雄胺亦可缩小前列腺良性增生患者的腺体体积，但两种药物对其体积的影响未见显著差异性。
但本研究尚存在显著不足之处：（1）受试者人种涵盖面不够广阔，可能会对结果的精确性产生一定的影响；（2）纳入RCT的数量较少，高质量RCT仅有2篇，因此本结论尚有待于进一步大规模多中心研究的论证；（3）大部分纳入RCT未对应用依立雄胺之后前列腺增生患者的远期预后进行报道；（4）当前缺乏对前列腺增生治疗有效性的疗效评判权威指标，各项RCT评定总体疗效的组成指标和分值系统均不尽相同，其结果难以进行循证医学汇总。
下阶段应注意相关RCT的研究进展，及时跟进报道。
通过整合同类研究，Meta分析能改善单项研究研究推广性不足、结局指标异质性过大等缺陷，合并大量单项研究结果，并进行效应量分析，使其更为全面、量化。
但Meta分析并非真正意义的疗效试验性研究，不能取代多中心、大规模、随机分组的临床对照研究，只是对符合要求现有研究进行系统整合的结果，随着新的研究证据出现，其结论必然不断加以更新[36]。
限于本人的循证医学水平有限，文献检索及筛选的全面精确性尚存在不足，后续研究中应严格遵守循证医学的理论，继续追踪国内外相关研究进展，以期为本病的临床诊疗提供进一步循证医学依据。
虽然关于依立雄胺治疗慢性前列腺增生的研究起步较晚，但已呈现出可喜的临床效果。
随着更多RCT的不断涌现，当前该疗法的种种不足之处将陆续得到解决，从而发挥重要作用。
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