基因多态性与肺结核易感性关系的研究进展
【关键词】 结核，肺；基因。
结核病是全球由单一致病菌引致死亡最多的疾病，每年约有300万人死于结核病，即大约每10秒钟有一个人死于结核病。全球约有1/3的人感染结核杆菌，但其中不到1/10发展为结核病，究其原因，这些患者中除少部分有明显的危险因素如艾滋病病毒（HIV）感染、糖尿病和应用激素治疗等外，其余大部分是由遗传因素（基因多态性）与环境因素共同作用的结果。近年来，对肺结核的易感性与遗传因素（基因多态性）关系进行了广泛研究，现综合如下。
1 人类自然抵抗相关巨噬细胞蛋白1(NRAMP1)基因多态性与结核病发病相关性。
NRAMP1基因位于静息巨噬细胞晚期胞内腔内，在巨噬细胞吞噬病原体后，转移到吞噬体膜［1］。NRAMP1可能通过改变吞噬溶酶体内环境，限制胞内病原体的繁殖［2］。研究结果表明［3］，NRAMP1基因中存在多个多态性位点，其不同的基因型可能影响宿主对结核分支杆菌的抵抗力。 Bellamy等［4］研究结果显示，NRAMP1基因的INT4、D543N及3’UTR三个多态性位点与非洲人肺结核发病均有显著相关性，并且基因型分布频率存在人种差异。我国安雅臣等［5］研究显示：NRAMP1基因3’UTR位点多态性可能是中国北方汉族成人肺结核的易感因素，而INT4多态性可能与肺结核的病变性质有关系。刘玮等［6］的研究结果显示：NRAMP1基因D543N及3’UTR位点多态性可能是汉族人群肺结核的易感因素，而病例和对照组INT4位点多态性比较差异未见显著性。纪春梅等［7］也观察到NRAMP1基因中D543N、3’UTR位点多态性可能是国内北方汉族成人肺结核的易感因素。曲亚斌等［8］在探讨NRAMP1基因多态性与接尘工人肺结核易感性的关系时，发现NRAMP1基因第4内含子（INT4）G＞C单核苷酸可能是接尘工人肺结核的易感因素，而 D543N位点多态与接尘工人肺结核易感性之间无关联。Vejbaesya S等［9］研究提示NRAMP1基因与泰国人肺结核易感性无关。
2 人类白细胞抗原(HLA)基因多态性与结核病发病相关性 位于第6号染色体短臂上的HLA基因是人体免疫功能的调控基因之一。HLA基因座分为3个区域，Ⅰ类位于染色体短臂远端，包括HLA—A、HLA—B、HLA—c抗原。Ⅱ类接近染色体着丝点，主要包括DR、DQ、DP 3个亚区。此外，还有DO、DN、DM等亚区。DR亚区分为A、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9共10个基因座：DQ可分成A1、B1、A2、B2、B3基因座；DP分为A1、B1、A2、B2 4个基因座。Ⅲ类位于两者之间，编码的蛋白不参与抗原递呈，有些参与补体途径和TNF—α和β基因，以及一些非免疫相关基因如热休克蛋白和21—羟基化酶基因等。
Ⅰ类基因与结核病的研究开展较早。国内外的许多研究已经发现，结核病与HLA—Ⅰ类基因有相关性，但人种不同则表现型也不同。例如，加拿大和高加索人群肺结核与HLA—B8相关，埃及和北美黑人肺结核与HLA—B5基因关联。而波兰人肺结核则与HLA—B62和HLA—CW5相关［9～12］。希腊白人和我国汉族肺结核［13］与HLA—B27相关。我国研究还发现［13］，HLA—B也可能是我国汉族肺结核患者的易感基因之一，而HLA—A可能是该病的抗性基因或称预防性基因。
HLA—Ⅱ类基因呈高度多态性，国内外有大量肺结核与Ⅱ类基因的相关报道。对于HLA—DR亚区的研究，印度、韩国、印度尼西亚、俄罗斯、吉尔吉斯均发现［14～19］，肺结核的发病与HLA—DR2呈正相关，其中印度报道的主要位点是DRB1＊1501，而韩国则为HLA—DRB1＊0803，北美黑人肺结核则与HLA—DR5相关。同时大多数的研究还发现HLA—DR3可能为抗性基因；对于HLA—DQ亚区的研究，印度和韩国的研究均发现HLA—DQB1＊0601为易感基因位点，对于抗性基因位点的研究结果则不同，越南HLA—DQB1＊0503可能为结核病的抗性基因，而泰国结核病的抗性基因则为HLA—DQB1＊0502［20］ ；HLA—DP亚区的研究则较少，印度的一项研究发现［14］，HLA—DPB1＊02为易感基因位点。在国内Ⅱ类基因与肺结核的相关研究也有进展，但北方和南方的报道结果存在很大差异，王敬慧等［21］报道中国北方汉族肺结核可能的易感基因是DR15，可能的抗性基因为DR11。同时还发现携带DR15基因的患者中复治病例数、耐药的患者例数均显著高于DR15阴性组。而刘志辉等［22］报道中国南方汉族部分人群肺结核易感基因为DR16，可能的抗性基因为DR1及DR13.3。周希玲等［23］报道我国北方汉族儿童结核病发病与HLA—DRB1＊1501基因相关。赵雁玲等［24］研究提示DRB1＊09基因可能是肺结核合并2型糖尿病的易感基因；DQB1＊05基因可能是肺结核合并2型糖尿病的保护基因。总之，大多数研究均提示肺结核与HLA的相关性多与DR和DQ基因相关。
Ⅲ类基因的易感性研究报道相对较少。Bikmaeva AR等［25］报道，别克斯坦人肺结核患者TNF—α 308基因型高表达，认为该基因与肺结核易感性或干扰免疫应答有关。在乌干达［26］的研究支持TNF—α基因为肺结核易感基因。我国纪春梅等［27］的研究结果则提示：①TNF—β基因突变型可能是中国北方汉族肺结核发病易感基因型。②TNF—α—238基因型与肺结核发病无相关性。而Selvaraj等［28］ 在印度所做的一项研究认为，TNF—α与TNF—β基因均与肺结核无明显相关，但与其他基因连锁分析则有一定的意义。其中TNF—α238／A在对照组与HLA—A1、B17、DR7有较强的关联，形成抗性基因连锁。在病例组则与B17相关联，形成易感基因连锁。HLA—B17—TNF—α238／A、B17—TNF—α308／2和B17—TNF—β2在活动性结核病人中出现的基因频率比非活动性结核病人中高。Vejbaesya S等［29］研究提示TNF—α基因与泰国人肺结核易感性无关。王春梅等［29］的研究认为，HLA—C4BQO基因可能是我国汉族人结核病的抗性或称预防性基因。 虽然多数的研究均提示，肺结核的发病与HLA基因多态性呈相关性，但是目前也有些研究提出了相反的意见。Sanjeevi等［30］ 在印度南部进行的一项肺结核患者HLA易感基因的研究发现，在38例患者与36例正常对照人群中HLA—DRB、DQA、DQB的基因频率无明显差异。对家庭成员的连锁分析也没有发现结核病与HLA—DRB、DQA、DQB的基因存在相关性。
3 维生素D受体（VDR）基因多态性与肺结核易感性 维生素D以活性形式与VDR结合后，可发挥其协助单核巨噬细胞抑制结核分支杆菌胞内生长的作用。 Bellamy 等［31］报道，VDR基因多态性与非洲人结核病的发病有关。陈雪融等［32］检测VDR基因中Fok1与Taq1多态性，分析两种多态性与痰结核杆菌培养及抗酸染色之间的关系。结果VDR—FF、VDR—Ff及VDR—ff三种基因型在菌阳组和菌阴组的分布频率分别为36％、40％、24％和59％、33％、8％，其中ff基因型在菌阳组中的频率显著高于菌阴组，结论是VDR—ff基因型可能是中国藏族菌阳肺结核病人的易感基因型。另外的研究结果也提示，VDR—FoK1［33］、VDR—ff［34］基因型可能是中国汉族人群肺结核病的易感基因型。 而杨本付等［35］的研究结果则提示，尚不能认为VDR基因多态性是肺结核易感性的影响因素。
MBP是由肝脏分泌的钙离子依赖性凝集素，具有与甘露糖和N—乙酰葡糖胺末端结合的功能，在宿主的抗感染免疫中发挥重要的作用。
国外报道［36，37］，印度人和非洲裔美国人肺结核病例MBP—54等位基因突变频率高于对照组，而在美国白人和西班牙裔人及土耳其人中未发现MBP基因突变与肺结核的相关性［37，38］ ，甚至发现MBP—57位点突变型是肺结核的保护基因型［39］。 国内冯福民等［40］研究则认为，总MBP和MBP—52突变型等位基因可能与肺结核发病有关。还认为［41］MBP—54位点G／A突变可能与肺结核发病相关。刘玮等［42］研究认为，甘露糖结合凝集素（MBL）基因多态性可能与汉族人群肺结核发生的易感性相关。
5 其他 Tosh K 等［43］报道，SP110基因多态性与西非人肺结核易感性有关，而C.Babb等［44］研究则认为SP110基因多态性与南非人肺结核易感性无关，Jeffrey S 等［45］研究也认为SP110基因多态性与俄罗斯人肺结核易感性无关。A.R.Bikmaeva等［46］研究认为，CYP2E1基因多态性与别克斯坦人肺结核易感性有关，等等。