骨组织神经在激素性股骨头坏死中作用的探讨
作者：王磊，王坤正，王娜，王鑫 毛路，郑世成，强辉。
【摘要】 糖皮质激素诱发股骨头坏死的机制目前有多种，但其发病确切机制仍存在争议，从而使得其预防性的治疗措施无法实施。与此同时，越来越多的实验和临床研究揭示了正常的骨代谢需要骨组织中感觉神经和交感神经的参与。故作者认为骨组织神经的损伤和(或)改变在激素诱发的股骨头坏死发病中起到作用，并就此进行探讨。
Abstract:Osteonecrosis (ON) of the femoral head frequently occurs when glucocorticoid are administered as a treatment for collagen diseases or for immunosuppression after organ transplantation.Several mechanisms bave been suggested to cause osteonecrosis of the femoral head.However,the precise mechanism in the pathogenesis of osteonecrosis remains highly controversial,prophylactic treatment cannot be undertaken.At the same time,experimental and clinical studies have shown increasing evidence for that normal bone metabolism requires a coordinated interaction between sensory/sympathetic nervous system and cells within the bone tissues.So,we speculated that the mechanisms of osteonecrosis of the femoral bead induced by glucocorticoid are more complicated and neural lesion itself may be involved in the osteonecrosis.
自1957年Pietrogrand首次报道糖皮质激素(glucocorticold，GC)诱发缺血性股骨头坏死(avascular necrosis of femoral head，ANFH)以来，世界各地相继有大量类似报道[1]。关于激素性股骨头坏死的发病机制目前较普遍接受的观点是脂肪代谢紊乱、骨内压升高、骨质疏松和激素的毒性作用等[2]。这些学说可解释部分现象，但并不能解释所有病理变化。与此同时，神经系统在骨的发生、发育、修复和功能发挥上的调控作用日益引起重视，故本文对骨组织神经在激素性股骨头坏死发生中所起作用进行探讨。
自1880年Variot和Remy首次确认骨组织神经存在以来，随着各项实验技术方法的进步，使得对骨组织神经分布的认识更为确切。
正常骨组织中有丰富的感觉神经和自主神经分布。同时，因骨组织神经主要通过其神经末梢分泌多种神经肽作用于骨组织，故其又被称为肽能神经。主要的神经肽有降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptide，CGRP)、P物质(substance P，SP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)等，其中含CGRP、SP肽能神经来源于感觉神经，含VIP、NPY肽能神经来源于交感神经，这些神经主要分布于骨骺、骨膜、骨髓等骨组织代谢活跃的区域。进一步研究表明：以骨骺生长板为界，其骨骺一侧的肽能神经较为丰富，而干骺端一侧几乎没有肽能神经支配。CGRP免疫阳性神经纤维分布最广，主要作用于骺端的成骨细胞和破骨细胞;SP的分布往往与CGRP伴行;VIP主要作用于成骨细胞，其分布与血管不相关;NPY主要存在于接近生长板的骨骺区和骨髓中。
骨组织神经对骨组织代谢具有调控作用。有学者[3]应用神经阻断药阻断大鼠神经后观察发现，大鼠骨组织中破骨细胞增多而成骨细胞减少且活性降低，骨小梁数日减少，相互之间的连接破坏，整个骨干的生物力学降低。这说明骨组织神经对于维持骨完整性的重要性。骨组织神经对骨组织代谢状况影响的机理是多方面的、复杂的(如图1所示)：
骨细胞中存在多种神经肽的受体。骨组织神经分泌的神经肽与这些受体相结合，来调节骨形成和骨吸收的平衡。不同的神经肽对骨细胞起不同的调节作用。
CGRP与降钙素(CT)来自同一单拷贝基因，CGRP能与成骨细胞上受体结合，一方面可促进成骨细胞中环磷酸腺苷(cAMP)形成，另一方面也可增加成骨细胞中编码胰岛素样生长因子—1(IG—1)的mRNA表达及IGF—1多肽的合成，从而提高成骨活性[4]，并可刺激骨髓干细胞有丝分裂和骨先质细胞的分化。此外，CGRP亦能抑制小鼠骨髓间充质干细胞向破骨细胞的分化[5]，还可通过作用于破骨细胞的降钙素受体而抑制破骨细胞的骨吸收活性。这些研究表明，CGRP能促进骨形成，抑制骨吸收。
SP为11个氨基酸的小分子多肽，是速激肽家族中的一员。破骨细胞膜及胞浆中存在SP高亲和力受体神经激肽1受体(NK1—Rs)，SP可通过NK1—Rs调节增加破骨细胞的活性，促进骨的吸收。此外，SP亦能促进成骨细胞增殖，且有剂量依赖性，但作用强度较CGRP弱得多。
VIP是一含28个氨基酸的多肽。研究表明，VIP能刺激骨吸收，引起钙离子释放，且随浓度增加其作用增强，同时VIP亦可诱导成骨细胞内cAMP合成增加，调节成骨细胞活性[6]。
NPY是一种有36个氨基酸的多肽，Tatemoto等1982年首先从猪脑中分离出来。NPY可抑制成骨细胞中cAMP的合成而影响成骨细胞的活动。
CGRP、VIP、SP均有明显的扩血管作用。CGRP的扩血管作用主要通过作用于血管平滑肌非内皮依赖性机制，部分通过内皮途径起作用。CGRP还可刺激血管内皮细胞增生，促进血管的长入，增加局部血流[7]。SP可直接作用于血管内皮细胞，出现短暂而迅速的扩血管作用。另外，SP能使肥大细胞脱颗粒，释放组织胺，合并其它调制物如缓激肤、前列腺素等共同引起血管的炎症反应，增加毛细血管的通透性。
NPY则是强有力的血管收缩剂，其与去甲肾上腺素(NE)共存于交感神经节后纤维，并能增强平滑肌对NE的敏图2糖皮质激素对骨组织代谢影响示意图感性。此外，NPY的分布特点也表明，其在骨组织中的主要功能是调节骨内微血管，影响骨血流量。
骨组织神经通过所分泌的神经肽类物质综合对骨内微循环进行调节，改变骨组织的血液灌注量，进而影响血液与骨组织之间的氧和营养物质的交换，在骨组织代谢中起一定作用。