对家族性多发性内分泌腺瘤病1型综合征的认识
【摘要】多内分泌腺瘤病1型（MENl）是一种以家族性甲状旁腺、胰岛和垂体前叶肿瘤为特征的常染色体显性遗传病，发病率约为1/3万～1/5 万。
MEN1 预后和早期诊断、治疗密切相关，而当今分子生物学技术为临床诊断开辟了新的路径，使该病早期诊断成为可能，极大提高了该病的治愈。
毕业论文网 【关键词】多发性内分泌腺瘤病1型；MENI基因 多发性内分泌腺瘤病（MEN） 为一组遗传性多种内分泌组织发生肿瘤综合症的总称，有2个或2个以上的内分泌腺体病变。
分为3种类型：MEN1、MEN2及混合型MEN。
MENl临床表现复杂多样，3个最常见的内分泌肿瘤（甲状旁腺腺瘤、垂体瘤和肠胰内分泌肿瘤）有2个即可诊断该患者为MEN1。
一级亲属中如有1人患有1个主要的内分泌肿瘤就可诊断为家族性MEN1。
MEN1基因分析对某些特征符合MEN1，但又不符合其诊断标准的先证者有效[1]。
1基因改变 1.1 基因 1997年，美国国立卫生研究院（NIH）和欧洲MENl研究联合体成功地克隆到MENl的致病基因，之后在绝大部分MENl家系患者中都发现了该基因的突变 [2]。
MEN1基因克隆受益于Knudson的二次打击学说[3]，即作为一种抑癌基因，MEN1中的第一个突变遗传自亲代，身体的每一个细胞都携带有这种突变基因，当某些肿瘤前体细胞中丢失了MENI的另一条野生型染色体片断后，肿瘤才发生。
基于以上研究，人们发现MEN1致病基因位于11号染色体缺失部位，最终将MEN1致病基因MEN1定位在肌糖原磷酸化酶基因邻近的11q13。
此段基因包含lO个外显子.跨越序列9 kb，编码610个氨基酸的蛋白Menin，主要在于核内表达。
主要参与细胞的转录调控、DNA复制、基因组的完整性、生长因子信号通路和细胞外基质组合的蛋白之间相互作用。
最近的研究结果表明， menin参与了端粒酶、胰岛素、泌乳素的调节[4]，而与在内分泌肿瘤中发生的抑癌作用相反。
到日前为止，全世界已发表了159个MEN1基因相关研究，在1 336例MENl患者中筛查到MENl基因突变，大多分散在menin的开放阅读框区及其附近区域[5]。
目前已报道的MEN1突变有400余种，23%为无义突变，41% 为导致移码的缺失或插入，20%为错义突变， 9%为剪切位点突变 [6]。
国内也有10 余种关于MEN1基因突变类型的研究报道，多为错义突变、无义突变、缺失突变等，但少有关于剪切位点的突变[7]。
Jiang 等报道的8 个MEN 家系中，发现了8 种突变类型，有373_374ins18，822delT，259delT等 [8]。
而Tso等在台湾报道的8 个家系中，发现最常见的是插入突变1650insC（在3 个家系检测到）、D418H（GAG寅TAG）、G110E（GGG寅GAG）等 [9]。
国内关于MENI基因突变的报道较少，至今仅有上海和沈阳等地的几项研究[10]。
2临床改变 2.1MEN1的临床分类及发病率 MEN1多见于甲状旁腺腺瘤（90%），肠胰肿瘤中胃泌素瘤（40%），胰岛细胞瘤（10%），非功能性肿瘤（20%），垂体前叶素瘤中泌乳素瘤（20%），皮肤肿瘤中面部血管纤维瘤（85%），胶原纤维瘤（70%）），脂肪瘤（30%）。
MENl患者发病早、病程长，病情重。
早期可仅有PTH水平轻度升高而无典型症状，以后逐渐出现骨骼病变及泌尿系结石。
2.2甲状旁腺功能亢进（HPT） NPT是MENl最早出现和最常见的症状，部分MENl家系仅仅表现为HPT，而始终没有其它内分泌腺受累[11]。
主要表现为高血钙和低血磷，血中PTH升高，可发生于20～25岁病人之间，40岁以上的患者中90%均有甲状旁腺功能亢进的表现，常累及3―4个甲状旁腺，甲氧基异丁基异腈（MIBI）扫描的阳性率较高[12]。
HPT发病率高，对患者生存危险性大。
2.3其他肿瘤 胃泌素瘤是最常见的与MENl相关的有功能的肠胰腺神经内分泌肿瘤，是MENl发病与死亡的主要原因。
胃泌素瘤有1/3发生于胰岛，2/3发生于十二指肠壁，多为恶性，发现时常已转移。
胰岛B细胞瘤主要发生在胰体尾部。
有人统计MENl胰尾B细胞瘤约占73%，20%为多发性胰岛细胞瘤。
其它MENl可合并20多种肿瘤。
绝大部分为良性肿瘤，恶性肿瘤有胃泌素瘤、类癌、胰高糖素瘤、异位ACTH等。
3临床治疗 MENl治疗的总体原则以手术切除病灶为主，内科治疗为辅。
其手术适应证为：①校正后血钙浓度>3.0 mmol/L；②有引起骨病变的临床证据；③确诊的原发性HPT。
因药物治疗的成功，卓?艾综合征合并HPT已不是手术的绝对指征。
目前广泛争议之处在于对手术时机的把握和对术式的选择。
如有并发胸腺类癌的患者，国外推荐在行甲状旁腺切除时同期作胸腺次全切除，以降低胸腺类癌的发生率。
肠胰内分泌肿瘤中胃泌素瘤常为恶性，多灶性，易转移，手术时一半患者常已有淋巴结转移。
垂体肿瘤较大，有功能或有压迫症状患者均应手术切除，术后加放疗；对无功能的垂体肿瘤，无压迫症状也应进行定期随访。
而其它肿瘤包括肾上腺皮质腺瘤、类癌等原则上都应采取手术治疗。
4.对MEN1的基因筛查 当今人们对MEN1的认识已从熟悉其整体临床表现和特征性病理变化的水平深入到掌握患者基因缺失、突变的分子遗传学层面。
基因检查不但有助于对可疑病例的确诊，更能在高危人群中及早发现患者，使其得到合理治疗。
【参考文献】 [1]张慧， 李平， 桑剑锋， 陈骏， 王维敏， 黄洪， 胡云，MEN1基因第9号内含子突变致多发性内分泌腺瘤病1型一例及其家系研究，中华内分泌杂志，2012，28（4）：311—314 [2]贾慧英， 刘军， 姜晓华， 陈曦， 查兵兵等，一个多发性内分泌腺瘤病1型家系MENl基因突变的研究，中华内分泌代谢杂志， 2009，25（5）：478—481 [3]徐丹， 王薇， 韩兵， 乔洁， 宋怀东， 李路等，多发性内分泌腺瘤病1型1例及其家系的研究， 南昌大学学报（医学版）， 2013，53（3），99—106 [4]周新荣， 余学锋，加强对多发性内分泌腺瘤病1型的认识，内科急危重症杂志 2013，19（1）：4—6. [5]李小英， 多发性内分泌腺瘤病，中国实用内科杂志，2006，11（22），1763—1766 [6]Lemos MC，Thakker RV Multiple endocrine neoplasia type 1（MENI）：analysis of 1336 mutations reported in the first decadefollowing identification of the gene.Hum Mutat，2008，29：22―32 [7]徐海燕， 乔洁， 韩兵， 陈凯等， 新的 MEN1基因剪切突变导致多发性内分泌腺瘤病I型的家系研究， 浙江医学， 2013（11）， 1002—1005 [8]Jiang X H， Lu J L， Cui B， et al. MEN1 mutation analysis in Chinesepatients with multiple endocrine neoplasia type 1[J]. Endocrine—Related Cancer， 2007， 14： 1073—1079. [9]Tso A W， Rong R， Lo C Y， et al.Multiple endocrine neoplasia type1（MEN1）：genetic and clinical analysis in the Southern Chinese[J].Clin Endocrinol（Oxf）， 2003，59：129—135. [10]贾翼， 杨兴无， 多发性内分泌瘤病的研究进展， 中华内分泌外科杂志，2011，05（4）：277—279 [11]姜晓华， 陆洁莉， 李小英， 顾丽群等，MENl基因突变所致多内分泌腺瘤病1型二例及其家系研究， 中华内分泌代谢杂志， 2006，22（1）：37—40 [12]李祉丹，单忠艳，滕卫平等，多发性内分泌腺瘤病1型患者基因突变分析中国实用内科杂志，2010，4：343—345。