格列齐特凝胶骨架缓释片的研制

【摘要】; 目的 制备格列齐特凝胶骨架缓释片，并考察其体外释放情况。方法 以HPMC为骨架材料，采用湿法制粒，制备格列齐特缓释片，考察了缓释片体外释放的影响因素，并与参比制剂（法国施维雅公司的Diamicron MR）进行比较。结果 格列齐特缓释片的释放受HPMC规格、HPMC用量、附加剂等的影响，释放曲线经f2（相似因子）判断，与参比制剂相似。结论 所制备的制剂处方合理，工艺可行，体外释放行为与Diamicron MR相似。

【关键词】; 格列齐特　凝胶骨架片　体放释放度。

Abstract:Objective To prepare the sustainedrelease hydrophilic matrix tablets of gliclazide. Method The HPMC matrix tablets of gliclazide were prepared with the wet method, using hydroxypropyl methycellulose (HPMC) as the matrix material. The release profile was investigated with the dissolution test and compared with that of Diamicron MR. Results The samples had the similar sustainedrelease property with that of Diamicron MR and the release rate was influenced by formulations and processing factors, such as HPMC content, type of HPMC, presence of additive and so on. Conclusion This formulation is rational, the preparation procedure is simple, and the in vitro release property is similar with that of Diamicron MR.

Key words:gliclazide;hydrophilic matrix tablets;drug release rate。

糖尿病是仅次于心血管和肿瘤之后威胁人类健康的第三大杀手，WHO早在1997年就报告全世界有1.35亿人患有糖尿病，预计到2010年将达到2.4 亿。糖尿病在我国发病率逐年上升，目前已达3 000万以上，其中2型糖尿病占90% 以上。格列齐特是第二代磺脲类口服降血糖药，由法国施维雅制药厂开发成功，商品名为达美康的片剂、胶囊剂，引进我国后，得到广大医生和专家的好评，现已成为第一线口服治疗2型糖尿病的药物，并列入国家基本医疗保险药品目录。 ; 　　　　格列齐特普通片剂、胶囊剂的规格为80 mg，病人一般每天服用160 mg，分两次口服。两种普通制剂均存在病人服用不便、易忘服、漏服、血药浓度波动大、有发生低血糖的危险等缺点。法国施维雅公司研制了格列齐特缓释片，该制剂不仅减少给药次数和剂量、血药浓度平稳、不良反应发生率降低，同时提高了患者的依从性［1～2］。本文参照法国施维雅公司的格列齐特缓释片（商品名 Diamicron MR，参比制剂），采用HPMC为骨架材料，研制了日服1次的格列齐特缓释片。

1; 材料与仪器。

1.1; 药品与试剂 ; 　　　　格列齐特原料药（山东力诺集团有限责任公司），格列齐特对照品（中国药品生物制品鉴定所），羟丙甲纤维素（日本信越公司，HPMC 65 SH 4 000，标示黏度4 Pa·s，简称HPMC SH 4 000； HPMC 65 SH 50，标示黏度5×10—2Pa·s，简称HPMC SH 50），乳糖（200目，新西兰乳糖有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（BASF），硬脂酸镁（湖州展望药业有限公司），磷酸氢钙（湖州展望药业有限公司)。

1.2; 仪器 ; 　　　　UV2300紫外分光光度计（上海天美），ZRS8G智能溶出实验仪（天津市天大天发科技有限公司），单冲压片机（北京国药龙立科技有限公司）。

2; 方法与结果。

2.1; 缓释片的制备工艺 ; 　　原、辅料分别过150 目筛，按处方量称取格列齐特、磷酸氢钙、HPMC和乳糖，混合均匀，用质量浓度为50 g ·L—1的PVP乙醇溶液制软材，20 目筛制粒，40 ℃以下干燥，18目筛整粒，加适量硬脂酸镁，混匀，用直径为8.0 mm的浅凹冲模压片。

2.2; 分析方法的建立。

2.2.1; 吸收波长的选择; 以pH7.4的磷酸缓冲溶液为溶剂，配制10 g·L—1的格列齐特溶液，在200～400 nm波长范围内进行紫外扫描，结果见图1。

a.格列奇特;b.空白辅料。

图1; 紫外吸收光谱（略）。

Fig. 1; UV spectra of gliclazide and additive in PBS solution (pH7.4) ; 　　由图1可见，格列齐特在228 nm波长处有最大紫外吸收。而辅料在该吸收波长处无吸收，故选择228 nm为测定波长。

2.2.2; 标准曲线制备; 精密称取恒重后的对照品适量，用pH7.4的磷酸缓冲溶液配成质量浓度约为33.1 g·L—1的标准储备溶液，分别精密吸取1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0 mL置10 mL容量瓶中，加缓冲液稀释至刻度，摇匀。以缓冲液作空白，在228 nm波长处测定吸收值，求得标准曲线为A＝0.0413C＋0.0043，r=0.9999。

2.2.3; 稳定性试验; 制备质量浓度为13.2 g·L—1的格列齐特溶液，37 ℃下放置，分别于2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0, 12.0, 24.0 h在228 nm波长处测定吸光度。结果测得RSD值为0.44%,表明格列齐特磷酸缓冲溶液在24 h内稳定性良好。

2.3; 参比制剂释放度测定 ; 　　　　取自制格列齐特缓释片，以Diamicron MR为参比制剂，照溶出度测定法，采用溶出度浆法装置，以pH值为7.4的磷酸缓冲溶液为释放介质，转速100 r/min，温度(37±0.1) ℃，测定参比制剂释放度。在第1、2、4、6、8、10、12 h各取溶液10 mL，并同时补加相同温度、相同体积的磷酸缓冲液，0.45 μm的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试液；另取格列齐特对照品适量，加少量乙腈溶解后，用pH值为7.4的磷酸缓冲溶液配制成质量浓度为13.2 g·L—1对照品溶液，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录Ⅳ A)，置1 cm石英吸收池中，在228 nm波长处分别测定吸光度，按二者吸光度的比值求得被测样品浓度，计算出不同时间内的累积释放度。结果表明参比制剂(Diamicron MR)在2、4、12 h的累积释放度约为24％、45％、90％。

2.4; 影响药物释放因素考察　　　　2.4.1; HPMC的规格对释药速率的影响 ; 　　　　选择规格分别为SH 50，SH 1 500，SH 4 000的HPMC，用量为片重的25%，其他辅料相同，按“2.1”项下操作，测定不同时间的释放度，绘制释放曲线，结果见图2。

▲ HPMC SH 4 000;■HPMC SH 1 500;◆HPMC SH 50。

图2; HPMC的规格对药物释放的影响（略）。

Fig. 2; The relationship between the different viscosities of HPMC and drug release rate (n=3) ; 　　由图2可知，HPMC的规格对药物的释放具有较大的影响，故可以通过选择合适规格的HPMC，使药物达到满意的释放。

2.4.2; HPMC用量对释药速度的影响 ; 　　　　固定HPMC SH 50的量， 调整HPMC SH 4 000 用量；另外，固定HPMC SH 4 000 的量，调整HPMC SH 50 用量，其他辅料相同，分别按“2.1”项下压片，测定释放度，绘制释放曲线，考察HPMC SH 50和HPMC SH 4 000 用量对释药速率的影响，结果见图3、图4。

▲20 mg；■15 mg；◆9 mg。

图3; HPMC SH 4 000 用量对药物释放的影响（略）。

Fig. 3; The relationship between HPMC SH 4 000 content and drug release rate (n=3)。