抗生素后效应的临床应用
抗生素后效应(PAE)［1］是指细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降低于最低抑菌浓度(MIC)或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应.其临床意义在于，以前设计抗生素给药方案仅依靠血药浓度、消除速率及组织分布等一些药代动力学数据作参考，忽视了药物对细菌生长繁殖规律的影响，而PAE理论指出，确定抗生素的给药间隔应根据药物浓度超过MIC或最低杀菌浓度(MBC)的时间加上PAE的持续时间，从而可延长给药间隔时间，减少药物剂量，起到既不影响疗效又可降低药物不良反应的作用。目前PAE已成为评价新的抗生素、设计合理给药方案的重要参考价值。
1 PAE产生的机制。
目前关于抗生素引起PAE的确切机制尚不明确，有待于进一步深入探索，其学说之一就是抗生素与细菌短暂接触，可引起细菌非致死性损伤，或抗生素与细菌靶位持续性结合，导致细菌恢复再生长时间延长。学说之二是抗生素后促白细胞效应(PALE)，系指抗生素与细菌接触后，菌体变形，易被吞噬细胞识别，并促进吞噬细胞的趋化和释放溶酶体酶等杀菌物质，产生抗生素与白细胞协同作用，从而使细菌损伤加重，修复时间延长［2］。学说之三是适应性耐药，系指抗生素与细菌接触后，可出现短暂的对第二次接触药物的杀菌作用减弱的效应，即在药物作用初期呈快速杀菌作用，继之为一段缓慢性适应性耐药过程，当细菌再次与药物接触时，其杀菌作用减弱甚至消失。当细菌与药物脱离接触后，其对药物的敏感性又可恢复。
2 PAE的临床意义。
PAE的临床意义主要是帮助临床医生设计最佳给药方案，包括适当延长给药间隔时间、改持续静脉给药为大剂量冲击疗法、改进抗生素临床用药的剂量与方法等。
2．1 适当延长给药间隔时间 抗生素的给药间隔时间取决与其T1/T2、有无PAE及其时间长短以及杀菌作用是否有浓度依赖性。免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在MIC或MBC之上。在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC时间加上PAE的持续时间来确定。采用两种抗生素联合用药方案时，PAE比单独使用时间更长，提示PAE具有某种程度的相加性，可延长间隔给药时间。
2．2 治疗方法和剂量的改进 为了维持稳定的血药浓度，临床常持续静脉给药，不仅患者难以接受，也给临床带来不便。根据药效学的特点可以把抗生素分为浓度依赖性和时间依赖性两类，不同抗生素具有不同的PAE［3］，当抗生素浓度大于MIC时即可测出PAE，绝大多数抗生素随浓度增加PAE也延长，即呈浓度依赖性［4］。研究表明间歇静脉滴注给药或大剂量冲击疗法，同样能达到甚至优于持续静脉给药的疗效，且不良反应有所降低，表明大剂量可增加组织穿透力及感染组织中抗生素的浓度和药效。青霉素类和头孢菌素类一般T1/T2短，消除快，以往常采用连续缓慢静脉滴注方案，目前却主张快速静脉滴注。大环内酯类、氟喹诺酮类等因PAE较长，均可考虑1次/d安全有效的给药方案。
3.1 β内酰胺类 β内酰胺类抗生素为繁殖期快速杀菌剂，但其消除速度快，T1/T2短，以往多采用连续给药或一日多次给药。因其只在细胞分裂期细胞壁形成的短时间内有效，杀菌疗效取决于血药浓度的高低，所以在短时间内有较高的血药浓度对治疗有利。目前结合PAE，主张采用快速静脉滴注给药方案，将一次剂量的药物浓度溶于约100 ml输液中，于0.5 h~1 h内滴完，即可在短时间内达较高血药浓度提高疗效，又可减少伴药物分解而产生的致敏物质。采用1次/d给药方案不能忽视患者自身因素对药物治疗效果的影响，首先致病菌要对选用的抗生素高度敏感，其次患者要具有正常的免疫功能，对β内酰胺类抗生素具有正常的吸收、代谢、排泄，并具有良好的依从性，在此基础上用1次/d给药方案才是适宜的。
3.2 氨基糖苷类 氨基糖苷类抗生素属静止期杀菌剂，对需氧革兰阴性杆菌以及葡萄球菌等具有良好抗菌作用，但由于其明显的耳、肾毒性，临床应用受到限制。根据该类药物为浓度依赖性抗菌药物、具有较长的PAE和可诱导细菌适应性耐药等药效学特点，提出了一日量一次给药方案，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素的浓度、疗效，同时由于谷浓度降低，能减少其耳、肾毒性等不良反应的发生率，抑制耐药菌的产生。与传统一日多次给药相比至少疗效相等、安全性相同或更好、医疗费用降低、治疗药物监测更方便，值得进一步扩大，临床试验验证其有效性和安全性［5］。由于氨基糖苷类抗生素主要以原型经肾脏排泄，故肾功能不良者，不宜采用1次/d的给药方案，并要注意患者的耐受性。
3．2．1 庆大霉素 肌肉注射或静脉点滴后30 min~60 min血药浓度达高峰，T1/T2 1.8 h~3.5 h，成人一次静脉点滴80 mg，平均血药峰浓度可达4 mg/L~6 mg/L［6］。本品注射后24 h内有40%~60%药物原型从尿排泄。
3．2．2 阿米卡星 新近的研究表明，阿米卡星作用强弱与剂量成正比，毒副作用发生率与用药次数成正比［7］。根据阿米卡星具有PAE和浓度依赖杀菌效应特点，全日剂量单次给药后，排泄半衰期相对减少，总清除率增加，所以其耳、肾毒性相对减少，使用15 mg/kg全日剂量单次用药具有很大的药物首次接触效应，临床获得满意疗效。
3．2．3 奈替米星 孙淑娟等所做实验支持奈替米星1次/d给药［8］，即奈替米星全日剂量单次给药比全日剂量2次给药的峰浓度明显升高，且峰时体内杀菌活性高于2次给药，谷浓度均低于2 μg/ml。
3．3 大环内酯类 大环内酯类抗生素属生长期抑菌剂，研究发现［9］大环内酯类在药物浓度等于或大于MIC时才会出现PAE效应，且5~10 MIC时PAE最长。根据此类药物PAE的特点，在确定给药间隔时，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定。临床中可采用1次/d的安全有效的给药方案。有报道［10］以罗红霉素300 mg，1次/d与150 mg，2次/d两种给药方法对比治疗各种感染，结果疗效相同，且具有良好的胃肠系统耐受性。此类抗生素1次/d给药应注意：致病菌对选用的抗生素必须高度敏感；患者的肝、肾功能必须正常；一般仅限于革兰阳性球菌、军团菌、支原体或衣原体所感染。