肾脏纤维化的发生机制与高血压相互关系
【关键词】 肾脏疾病。
肾脏疾病与高血压关系十分密切。肾脏疾病会引起高血压，高血压也会引起肾脏疾病。第6届国际高血压及相关疾病学术研讨会议显示：全国各大城市高血压患病率为15%。我国约有1.6亿高血压患者。临床上90%的肾衰患者合并有高血压。过去10 年中，美国终末期肾病（ESRD）发病率以大约每年9%的速度增长，其中高血压引起的ESRD新患者占28%［1］。肾脏纤维化是慢性肾脏疾病发展的最终结果，是导致ESRD的主要原因之一。肾脏纤维化与高血压互为因果，如果不加以控制则会恶性循环。因此减轻肾脏纤维化，控制高血压，打破此恶性循环是治疗终末期肾脏疾病与高血压的重要环节。本文将阐述肾脏纤维化的发病机理及其与高血压的相互关系。
1．1 肾脏纤维化的发生过程 目前认为肾脏纤维化的发展过程主要分为四阶段［2］。第一阶段是细胞的活化和损伤，炎症损伤引起肾小管上皮细胞的活化及肾间质单核—巨噬细胞的浸润；第二阶段是促纤维化因子的释放，包括细胞因子、生长因子、血管活化因子和趋化黏附因子；第三阶段是纤维化的形成，表现为基质蛋白合成增多，降解减少，导致基质蛋白在肾间质沉积；第四阶段是肾脏结构和功能的损伤，主要是细胞外基质（extracellular matrix，ECM）在肾脏的沉积所致。此阶段肾小管周围毛细血管堵塞，有效肾单位进行性减少，肾小球滤过率持续下降。
1．2 肾脏纤维化发生的主要机制 肾脏纤维化的形成是一个缓慢的动态过程，主要由肾脏细胞、纤维化因子、ECM等相互作用而产生。
1．2．1．1 成纤维细胞 成纤维细胞是肾间质的固有细胞之一，肾间质积聚的基质蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原以及纤维连接蛋白（fibronection，FN），主要由成纤维细胞合成［3］。正常情况下大多数成纤维细胞处于静止状态，只有小部分细胞参与基底蛋白的合成和沉积。研究发现在一些致病因子的作用下，通过细胞因子的释放，细胞间相互作用，ECM影响及环境因素的刺激，成纤维细胞可转化为肌成纤维细胞（myofibroblast，MF）。成纤维细胞的激活是肾纤维化的重要环节。
1．2．1．2 肾小管上皮细胞 肾小管上皮细胞已被证实可产生多种生长因子和细胞因子。作用于成纤维细胞如：转化因子β（transforming growth factor，TGF—β），内皮素—1（endothelin—1，ET—1），血小板源性生长因子（platelet—derived growth factor，PDGF）。同时，肾小管上皮细胞还可以转化为MF［4］。Eeisberg等认为肾小管上皮细胞在肾脏纤维化中起主要作用，是趋化因子和细胞因子的主要来源。在起始刺激后肾小管上皮细胞增生，肥大，继而发生凋亡或是分化为成纤维细胞，导致肾脏纤维化。
1．2．1．3 肌成纤维细胞（MF） MF是一种界于平滑肌细胞和成纤维细胞之间的特殊细胞。它既保留了成纤维细胞和成胶原的能力，又和平滑肌细胞一样能表达α平滑肌肌动蛋白（α—smooth muscle artin，α—SMA）［5］。正常肾脏没有MF，病理情况下，由成纤维细胞和肾小管上皮细胞转化而成，MF通过TGF—β分泌大量的Ⅰ、Ⅱ型胶原和层粘蛋白，同时也分泌金属蛋白酶抑制物体（tissuse inhibitor of metalloproteinase MF）使ECM增加而降解减少，促进肾脏纤维化。
1．2．1．4 巨噬细胞 巨噬细胞可分化PDGF、TGF—β等各种致纤维化生长因子，促进ECM的增多，参与肾脏纤维化的发生。目前认为肾脏纤维化中浸润的巨噬细胞少量来源于局部固有间质巨噬细胞的增生，而大多数是受化学趋化因子作用从循环血液中迁移而来。巨噬细胞浸润的数量与肾脏纤维化的严重程度有关。
1．2．1．5 淋巴细胞 淋巴细胞培养液中存在促进成纤维细胞增殖和胶原合成的因子。T淋巴细胞合成和分泌重要的促进纤维产生的细胞因子，TGF—β可刺激成纤维细胞产生胶原、FN和蛋白多糖等。且抑制基质降解酶。T辅助细胞可合成IL—4，后者可促进成纤维细胞增殖，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原和FN，促进肾脏纤维化［6］。
1．2．2．1 TGF—β TGF—β是最关键的促纤维化生长因子，潜伏的TGF—β可被肾脏固有细胞和浸润白细胞产生。大多数细胞表面都有TGF—β的受体。TGF—β在组织损伤后的后期能调节组织的修复和再生，并在调节血管紧张素Ⅱ（angiotensionⅡ，AngⅡ）引起平滑肌细胞肥大过程中起关键作用。此外，它也能调节PDGF和碱性成纤维生长因子的促纤维化过程。TGF—β分为三个亚型,在肾脏纤维化过程中以TGF—β1表达增强为主,其作用直接表现为:能使间质成纤维细胞和小管上皮细胞转化为MF，肾内皮细胞分泌大量的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ胶原, FN,蛋白多糖,促进ECM的产生,同时通过增加组织TIMPS的活化和降低基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）的活性，而抑制ECM的降解。因此，TGF—β在肾脏纤维化产生中起主要作用。
1．2．2．2 AngⅡ 肾内主要细胞都可合成AngⅡ以及表达受体（ARB），肾脏损伤时肾小管上皮细胞、成纤维细胞，系膜细胞的AngⅡ及受体表达增加，它们通过自分泌和旁分泌使细胞增殖活化，使TGF—β分泌增加，刺激成纤维细胞和单核巨噬细胞的生长和活化而发挥促纤维的作用。现有研究表明，AngⅡ在肾脏中的纤维化作用至少部分是通过TGF—β介导的AngⅡ可上调小管上皮细胞和间质纤维细胞TGF—β的表达。TGF—β抗体可阻止AngⅡ诱导成纤维细胞FN的表达。动物实验中应用药物阻断肾素血管紧张素系统下调TGF—β的表达，证实了这一点。
1．2．2．3 结缔组织生长因子 （Connective tissue growth factor，CTGF） CTGF广泛存在于人类多种组织器官中。其主要生物学作用是促进有丝分裂，趋化细胞，诱导黏附，促进细胞增生和ECM合成等。生理情况下，CTGF调节血管生成并参与机体组织创伤修复。病理情况下，CTGF过度表达与肾脏纤维化密切相关。TGF—β可诱导各种细胞分泌CTGF，而CTGF又可作用于相关细胞，参与TGF—β对这些细胞的促增生和ECM合成作用。在CTGF启动子序列研究中发现，位于启动子162～128bp出有一个TGF—β反应元件（TGF—β response element，TPRE）。因而认为它是TGF—β的下游效应介质。现有的研究表明CTGF在伴有细胞增生和ECM合成的肾小球系膜和小管间质病变区，CTGF表达明显增加，参与肾脏纤维化的形成。
1．2．2．4 碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF） bFGF可促进肾小管上皮细胞释放TGF—β，促进TGF—β等表达及成纤维细胞增生，长期给大鼠注射bFGF可产生肾脏纤维化。
1．2．2．5 肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor, HGF） HGF主要来源于肾小球系膜细胞、内皮细胞、巨噬细胞等间质细胞。HGF通过阻断TGF—β系统，阻断α—SMA表达和集合，阻断小管上皮到肌成纤维细胞的表型转化，增加胶原酶合成和抑制TIMP—1的生成可延缓肾脏纤维化的发生和发展。在有害刺激酶时促进小管修复再生，促使上皮细胞凋亡［7］。
1．2．2．6 骨成形蛋白—7（bone morphogenetic protein—7，BMP—7） BMP—7是TGF—β超系统成员之一，在多种肾脏疾病模型中，已经证实BMP—7可阻断各种原因导致的上皮细胞凋亡，维持小管上皮细胞和间质成纤维细胞的表型，阻止其向肌成纤维转化，从而改善肾功能，减少小管间质炎症反应和纤维化的发生［8］。