抗生素联合用药理论
抗生素合用药理论 作者郑宝英 张杰? ? 08030 【关键词】抗生素 合用药 相作用 ? ? b b r ? ? BR rl r rl b b, grl r g rg r, ll b rg rg rg b r rr r rr ll rv v r rl b b l ? ? K Rb;rg b;r ? 抗生素合用药是指应用两种或两种以上抗菌药物。
临床上多数感染应用种抗生素即可控制但当临床上通扩抗菌谱达到治疗单抗生素不能控制严重感染、实验室检明确前进行验性治疗、减少耐药情况发生、降低药物毒副作用或获得抗生素协作用等目常常采取合用药。
但不合理合用药反而会减弱抗菌作用甚至产生严重毒副反应、二重感染因临床医生应明确合用药指征合理应用抗生素。
其药动学指药物体吸收、分布、代谢和消除程；药效学可表现协、相加、无关、拮抗四种作用；药剂学般针对静脉用药而言包括物理或化学相作用［］。
主要针对药效学方面进行综述。
? ? 抗菌药物合应用理论依据 ? ? 抗菌药物合体外或动物体可表现“无关”、“相加”、“协”和“拮抗”四种作用人体除非有严格对照临床试验这些作用不易判断或鉴别［］。
无关作用指合应用总作用不超合用药较强者等两者相加总和称相加作用合效超各药作用和协作用拮抗作用合用药作用因相发生抵消而减弱。
? ? 根据抗生素对微生物作用方式目前将抗生素分四类类繁殖期杀菌剂如青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类等；二类静止期杀菌剂如氨基糖苷类、多黏菌素类等(对繁殖期及静止期细菌有杀菌作用)；三类快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类及环酯类抗生素等；四类慢效抑菌剂如磺胺类、环丝氨酸等。
其类和二类常合应用如β酰胺类与氨基糖苷类合治疗感染性心膜炎机制β酰胺类可作用细菌细胞壁肽酶造成细胞壁缺损而有利氨基糖苷类进入细胞作用靶位所致。
三类可因快速阻断了细菌细胞蛋白质合成使细菌处静止状态致使作用细菌繁殖期类药物活性减弱；三类与二类合用可获得相加或协作用；四类慢效抑菌剂不会影响类药物杀菌作用；类抗生素也可合用但作用机制或作用方式相抗菌药物合用 有可能增加毒性或因诱导灭活酶产生或竞争靶位而出现拮抗现象［］。
? ? 以上理论上抗菌药物相作用但体外及动物试验可因不菌株、用药剂量甚至给药顺序而影响试验结。
临床更是有很不除了药物身相作用外还常常受到病情严重程、实验室检可靠、临床终判断、合并其它微生物感染等多种因素影响常常与体外及动物试验结不。
据报道单用剂量青霉素治疗肺炎链球菌脑膜炎3例3例死亡病死率30%而以金霉素合青霉素治疗病死率却高达7%［］。
因临床医师仍应重视体外及动物试验结结合临床实际情况合理选用抗菌药物合应用。
贴 国论下心 [rl][rl] 体外及动物试验合药敏试验 ? ? 棋盘稀释法 ? ? 棋盘稀释法包括微量棋盘稀释法、试管棋盘稀释法和琼脂棋盘稀释法三种其微量棋盘稀释法常用合药敏方法。
它常使用96孔无菌微孔板每种抗菌药物高从倍浓开始用灭菌肉汤倍比稀释般取6～8稀释左右各取50μl分别排列平板行与列上然无菌微孔板加入00μl菌液使终接种量5×05l夜培养无细菌生长低药物浓［3］。
通计算部分抑菌浓指数(rl br r)判断相作用。
合用药甲药单独应用甲药+合应用乙药单独应用乙药指数≤05、05～、～、分别表示协、相加、无关、拮抗作用［5］；也有献将指数≤05定义协05～定义相加与无关定义拮抗［6］。
与棋盘稀释法不是试管、琼脂棋盘稀释法分别试管及含有不药物浓琼脂平板上进行。
? ? 杀菌曲线 ? ? 方法主要用评价种抗菌药物对检测菌杀菌速率以及两种(或两种以上)抗菌药物对检测菌合杀菌活性。
含有定量抗菌药物(、B、+B)试管和无药试管接种种定量菌悬液接种孵育不 取定量各管孵育液种平板进行菌落计数［7］。
若合用药组菌落计数较有效单药组减少≥lg0l可定义协减少≤lg0l无关作用合增加≥lg0l定义拮抗有献采用合较单药组菌落计数减少05lg0l作协判断标准［89］。
? ? 杀菌曲线优可以提供协杀菌动力学方面及较全面杀菌信息。
主要缺包括选择合适抗生素浓有专建议两种药物采用亚浓以充分显示协作用还有人建议药物浓选择可根据充分发挥药效血清浓水平而定［0］。
? ? 3法 ? ? 法琼脂扩散法基础上改良而成方法是将含有浓递减抗菌药物不透明薄形塑带置琼脂平皿上塑带反面有相应药物浓标记夜培养塑带周围形成椭圆形抑菌圈其边缘与塑带交叉处药物浓标记即该药对细菌通计算指数判断药物相作用。
? ? 外还有纸片法可用合药敏检测。
比较这几种方法棋盘微量稀释法操作较简单但药物相作用动力学方面提供数据较少杀菌曲线提供了合用药药物动力学数据但程序较复杂［］。
Grzbk等［］应用棋盘法和法检测氨基糖苷类与其它抗生素相作用发现两种方法结致率55%。
? ? 3临床常见抗菌药物合应用 ? ? 3β酰胺类与氨基糖苷类合 ? ? 0世纪0年代人们发现青霉素合链霉素可有效治疗肠球菌性心膜炎体外试验也证实了两药用对肠球菌可产生协作用。
从理论上讲作繁殖期杀菌剂青霉素可造成细胞壁缺损有利链霉素等氨基糖苷类抗生素进入细胞阻碍细菌蛋白质合成两者杀菌剂不是氨基糖苷类对静止期细菌亦有较强作用。
另外合用药可降低氨基糖苷类抗生素肾皮质含量减其肾毒性［3］。
? ? 采用标记链霉素方法样证实了青霉素存情况下与单独应用β酰胺类相比粪链球菌细胞摄入链霉素明显增加。
青霉素样可以增加对链霉素高耐药(000μgL常氨基糖苷类修饰酶有关)粪肠球菌对链霉素细胞摄取但两者用没有产生协作用［］。
()环酯类慢性肺部疾病具有免疫调节作用如弥漫性泛细支气管炎治疗［5］。
体外试验证明环酯类可减少致炎症细胞因子、皮素产生抑制氧化物形成及减轻链球菌对呼吸道上皮细胞黏附作用［7］。
外环酯类抗生素还存广泛免疫调节作用包括抑制支气管上皮细胞产生L6、L及肺泡巨噬细胞产生X化学增活素、α减少了Lα、Lβ和α产生［］。
? ? (5)环酯类抗生素可以抑制细菌生物被膜形成清除细菌生物被膜上细菌有助β酰胺类抗生素充分发挥杀菌作用［］。
? ? 考虑到两药可能存拮抗现象有学者提出如对合应用存质疑慎重起见可先应用杀菌剂β酰胺类再应用抑菌剂环酯类。
究竟两种药物应用先顺序对相作用有无影响呢？rg等［6］发现体外试验青霉素或头孢噻肟与红霉素合对肺炎链球菌相作用依赖两种药物应用顺序。
实验选择了三组肺炎链球菌分别青霉素、红霉素敏感菌；青霉素介、红霉素敏感菌；青霉素、红霉素耐药菌研究显示合应用青霉素及红霉素四组菌表现拮抗作用。
当先给予β酰胺类加用环酯类抗菌活性与单独应用β酰胺类相似。
先用红霉素给予青霉素与单用红霉素效相似。
等［8］研究发现鼠腹膜炎模型细菌接种90给予红霉素再给予青霉素死亡率可明显升高表现拮抗作用。
? ? 体外试验还证明对青霉素敏感、红霉素诱导耐药肺炎链球菌环酯类与β酰胺类用不表现拮抗作用但若非红霉素诱导耐药链球菌两药拮抗作用仍然存考虑诱导红霉素耐药基因表达可以抑制环酯类对β酰胺类杀菌作用拮抗。
? ? 综上所述β酰胺类与环酯类相作用方面受到多种因素影响仍要进步研究特别是体试验药物先顺序影响研究仍然非常欠缺完善相关方面研究对指导临床用药有非常重要义。
? ? 33合应用酶抑制剂 ? ? 细菌产生β酰胺酶可水β酰胺类抗生素使β酰胺环裂开而失活性是细菌产生耐药性重要原因［7］。
因临床常将β酰胺类和酶抑制剂合使用以保护前者不被水扩抗菌谱增强抗菌活性。
常用酶抑制剂主要有舒巴坦、三唑巴坦、克拉维酸它们仅有微弱抗菌活性般不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β酰胺酶耐药细菌抗菌活性。
酶抑制剂与配伍药物不比例配制抗菌活性也有所不［8］若两者药动学性质相近有利发挥协抗菌作用［］。
老朽 发表 0096 85 外临床还可见到些其它酶抑制剂如亚胺培南易被人体近端肾管细胞刷状缘氢肽酶破坏与酶抑制剂西司他丁合应用可因药物灭活量减少而取得良效。
? ? 3两种β酰胺类用 ? ? β酰胺类抗生素主要作用细菌细胞膜上特殊蛋白即青霉素结合蛋白(ll bg rB)发挥杀菌作用。
种细菌可存多种B因当用两种药物分别作用不青霉素结合蛋白或其种可发挥β酰胺酶抑制剂作用可能会产生协作用。
50株临床分离粪肠球菌阿莫西林与头孢噻肟对多数肠球菌表现出协作用。
作者推测协作用产生与低浓阿莫西林使B及B5部分饱和μgl头孢噻肟使B及B3完全饱和有关。
阿莫西林与头孢曲松也粪肠球菌感染实验性心膜炎表现出协作用［9］。
贴 国论下心 [rl][rl] 相对β酰胺类与氨基糖苷类协作用两种β酰胺类协作用很少见到体外多显示无关或相加作用拮抗作用有也会看到［30］。
避免作用机制相药物用相竞争作用靶位产生耐药合应用两种β酰胺类抗生素仍慎重。
? ? 合用药适应证 ? ? 不恰当合用药不仅不会起到期望疗效还会加重医疗担和不良反应引起二重感染甚至因拮抗作用减弱疗效因临床选择合用药要慎重考虑掌握适应证［］以下几种情况下可考虑合应用抗菌药物 ? ? ()病因明确严重感染对危及生命严重感染常常不能等待相应病原学检结可通合用药扩抗菌谱根据病原学诊断调整用药。
? ? ()单抗菌药物不能控制严重混合感染感染性心膜炎应用单抗菌药物常不能有效控制应合用药。
? ? (3)长期用药易产生耐药者如长期单独应用抗结核药物易产生耐药性合用药耐药菌出现机会明显减少。
? ? ()合用药可使毒性较药物使用剂量减少两性霉素B和氟胞嘧啶合用抗菌活性增强且因减少了两性霉素B剂量减轻了毒副反应。
? ? 5结论 ? ? 抗菌药物合用药临床上应用越越广主要是了治疗严重混合感染、扩抗菌谱、减少耐药发生和减轻毒副反应。
临床检验合用药疗效绝多数是回顾性研究缺乏理想随机、对照、双盲试验体外检测合药敏试验方法虽然种类较多但目前仍缺乏统结判定标准这些因素都导致了临床与体外及动物试验结不致。
尤其是β酰胺类合环酯类抗生素理论上不应合使用但临床上仍被作验性治疗社区获得性肺炎线用药相关研究仍然要继续完善以更地指导临床用药。