T淋巴细胞的发生及演变

【摘要】T细胞发生成熟是一个极其复杂的过程,不仅形态结构在发生变化,还伴随有许多表面标志的表达或消失。

T细胞胸腺内的分化无疑是整个发育过程中至关重要的阶段,而胸腺细胞成熟过程实质上是一个选择过程,不符合要求的细胞如自身反应性细胞随时被淘汰,而正常分化细胞则被保留下来。

最终发育成熟的T细胞除具有MHC限制性和对自身抗原的耐受性外,还具有识别多种非己抗原的能力,而TCR、分化抗原等膜表面分子则是其识别抗原并产生免疫应答的物质基础。

【关键词】T细胞胸腺细胞分化;选择 T淋巴细胞(Tlymphocyte)简称T细胞,是数量最多、功能最复杂的淋巴细胞群,也是适应性细胞免疫应答的执行者,并在TD—Ag诱导的体液免疫应答中发挥重要的辅助作用。

T细胞及其亚群历来是组织胚胎学、医学免疫学等生物科学领域的研究重点,成果显著,理论也较为丰富,但不能否认的是,各学科在相关内容的描述上往往不够统一,或者缺乏足够的知识关联,难免会给读者带来一些理解上的困难。

本文就T细胞分化发育过程及其形态与表面标志变化进行归纳。

1T细胞的来源 T细胞和B细胞一样,都是由多能造血干细胞(MHSC)发育分化而来。

MHSC首先分化为髓样祖细胞淋巴样祖细胞,胚胎第7周时,淋巴样祖细胞定向发育成原T(pro—T)细胞(表型为CD410、CD3—、CD8+、CD25—、C—kit+、Lin—、TCRαβ—),在胸腺血管形成之前,胸腺原基分泌的趋化因子即吸引循环血液中的原T细胞进入其内。

原T细胞先后来自卵黄囊、胎肝和骨髓,但进入胸腺的具体途径和机制还不完全清楚。

有人认为是经皮—髓质交界处的毛细血管后微静脉进入胸腺实质,有人则认为是随组织液从胸腺被膜进入实质的,从发生上来说,两种观点都具有阶段性意义。

原T细胞进入胸腺被膜下而未到达胸腺皮质之前,称前T(pre—T)细胞,当其进入胸腺皮质后即称为胸腺细胞

在相关文献资料中,多数对于淋巴细胞的定位较为模糊,名词使用也比较混乱,因此有必要进行讨论,统一认识。

笔者认为,淋巴细胞淋巴系造血祖细胞的统称,可分为两级,淋巴样祖细胞属于一级(多向)淋巴细胞,由其分化而来的pro—T细胞、pro—B细胞和pro—NK细胞(后者尚未证实)则属于二级(定向)淋巴细胞;从这个意义上来讲,髓系造血祖细胞也可分为二级或三级以上,髓样祖细胞为一级,可向单系(如红系)或二系(如粒单系)发展;就T细胞发育而言,pro—T细胞以前为干细胞阶段,pre—T细胞以后为胸腺细胞阶段。

2胸腺微环境 胸腺微环境是胸腺细胞赖以生存的场所,由诱导其增殖、分化与选择性发育的各种因素构成。

淋巴细胞早期即在胸腺内开始分化,应用小鼠胸腺细胞实验模型研究表明,在胚胎11~12天pro—T细胞已进入胸腺,在胸腺微环境的影响下胸腺细胞迅速发生增殖和分化

目前已知诱导T细胞胸腺分化成熟的主要因素包括:①胸腺基质细胞(TSC)通过细胞表面的粘附分子直接与胸腺细胞相互作用,其中胸腺内的哺育细胞(nursecell)对于T细胞成熟分化起着重要的调节作用;②胸腺基质细胞分泌多种细胞因子(SCF、IL—1、IL—6、IL—7、GM—CSF等)和胸腺激素(胸腺素、胸腺α肽、胸腺生成素等)诱导胸腺细胞分化;③胸腺细胞自身分泌多种细胞因子(IL—2、IL—4、IFNy、IFNα等)对胸腺细胞本身的分化成熟起重要的调节作用;④胸腺上皮细胞(TEC)、巨噬细胞(M)和树突状细胞(DC)对于胸腺细胞分化过程中的自身耐受、MHC限制以及功能性T细胞亚群的形成起着决定性作用;⑤细胞外基质也是胸腺微环境的重要组成部分,包括多种胶原蛋白、网状纤维蛋白、葡萄糖胺聚糖等,它们可促进上皮细胞胸腺细胞接触,并促进胸腺细胞胸腺内移行和成熟

3胸腺细胞分化阶段 胸腺细胞皮质浅层到皮质深层,进而经过皮、髓质交界处进入髓质,在胸腺微环境的作用下逐渐分化成熟,它们的分化程序受到严格的调控。

根据对人胸腺不同部位胸腺细胞表型分析,胸腺细胞分化可分为4个阶段。

3.1前T细胞:主要位于胸腺被膜下,细胞体积较大,胞质内细胞器少。

pre—T细胞表型为CD3—、CD4—、CD8—、CD25—、C—kit10、TCRαβ—,即尚未出现T细胞标志,但表达末端脱氧核苷转移酶(Tdt),部分细胞表达CD7。

3.2早期胸腺细胞:主要分布于被膜下、小叶间隔附近及胸腺皮质浅层。

早期胸腺细胞体积大,核圆形,电子密度较低,染色质呈细粒状,核仁不明显;胞质少,呈环带状,细胞器少,仅见少量游离核糖体和球形线粒体。

在胚胎10~14周时,这种细胞是构成胸腺的主要细胞成分。

15~20周时,该类细胞数量相对减少,30周至足月则更少。

早期胸腺细胞表型为CD2+、CD3+、CD5+、CD4—、CD8—、CD25—、TCRαβ—,由于缺乏CD4和CD8分子,因此又称双阴性(DN)细胞

DN细胞皮质深层迁移的同时,发生TCRβ基因重排及转录,可使自身免于凋亡(apoptosis),更重要的是,其TCRβ—βCD3可逐渐表达细胞表面,与基质细胞配基结合后,经p56lek传导信号,诱导CD4/CD8分子表达及TCRβ基因发生等位排斥。

3.3普通胸腺细胞:由早期胸腺细胞经数次分裂后移向皮质深层发育而成,是胚胎20周以后胸腺皮质的主要成分。

细胞中等大小,核圆形或椭圆形,染色质呈斑块状,功能活跃者多见核仁,趋向退化者核深染。

普通胸腺细胞表达CD3、CD1和T细胞抗原受体(TCR),随即出现CD4和CD8分子。

这种具有完整TCR及CD4+CD8+T细胞又称双阳性(DP)细胞,约占此类细胞总数的80﹪~85﹪。

只有极少数普通胸腺细胞继续分化成熟胸腺细胞,而绝大部分将在阳性和阴性选择中凋亡而被清除(后述)。

3.4成熟胸腺细胞:主要位于皮质深层或髓质。

细胞体积相对较小,与外周血小淋巴细胞形态无异,光镜和电镜下也难与普通胸腺细胞区分。

成熟胸腺细胞除高表达TCR外,主要表达CD4+或CD8+,所以又称单阳性(SP)细胞

1 次访问