中医药抗肝纤维化临床研究概况

【关键词】 肝硬化，辨证论治，综述文献。

各种病因引起的慢性肝病及某些有毒物质所致的肝脏损伤，均可引起肝细胞炎症坏死，并继发纤维化的病理特征，肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是向肝硬化甚至原发性肝细胞癌发展的中心环节，在我国导致肝纤维化的主要疾病是乙型病毒性肝炎。传统观点认为，人的肝脏一旦发生纤维化或硬化以后，是不可能发生逆转的，而著名的肝病专家Rogking在对肝纤维化、肝硬化进行深入研究后，明确提出人典型的肝硬化完全可以逆转［1］ 。多年来，国内外学者在肝纤维化的发生机制、调节因素、诊断及治疗方面进行了大量卓有成效的研究，尽管试验药物很多，但仍缺乏能应用于临床的、高效、无明显毒副作用的西药。中医药治疗肝纤维化在改善临床症状等方面体现了很大的潜力。现将国内近几年对肝纤维化的研究成果，特别是乙型肝炎病毒引起的肝纤维化研究现状综述如下。 　　1 肝纤维化的中医病名 　　肝纤维化是现代医学病理形态学概念，中医并无“肝纤维化”一词，因其常以胁痛、黄疸，胁下结块为临床表现，大多数文献都将其归属黄疸、胁痛、积聚、臌胀等范畴。但现代医学的肝纤维化概念并不等同于肝硬化，而中医概念上的积聚、臌胀多属肝硬化的中晚期，已不是肝纤维化的形成阶段，故肝纤维化应属于中医之胁痛、黄 疸、肝积较为确切。 　　2 肝纤维化的病因病机 　　肝纤维化的病因病机复杂，众多医家侧重点也各有不同，有强调湿热、疫毒、痰瘀或肝郁者，也有从络病论治者。姚希贤认为肝纤维化多因正气不足，湿浊邪毒乘虚而入，加之饮食失当，以致湿邪热蕴，脾失健运，肝失疏泄，迁延不愈，湿热停留，肝脾两伤，气滞血瘀［2］ 。齐洪军等［3］ 认为导致肝纤维化的始动病因为湿热毒邪外袭，痰瘀互阻于肝络，形成肝纤维化的最终途径为肝之津血凝聚，导致“痰湿”、“瘀血”沉积，肝络瘀阻成疒 徵 。刘为民等［4］ 则认为肝纤维化应属中医学络病范畴，他认为肝纤维化的发展多经历由实而虚，由表及里、由聚致积，由气入血及络的动态变化，表现为“湿—热—毒—痰—虚”的病理过程。病机为湿热疫毒，滞留难解，肝郁脾虚，血瘀阻络。其病程关键环节在于“毒伤肝络，痰瘀交阻”。尽管各医家观点不一，但“正虚血瘀”作为肝纤维化的病理因素，为各家的主要共识。综上述观点，肝纤维化的病因多为外感六淫，内伤七情，饮食劳逸和蛊毒。病机可概括为:湿热、疫毒等外邪留着不去，日久致气血逆乱，热蕴痰结、瘀毒内积，肝郁脾虚，从而形成痞块、肝积。

3 肝纤维化的辨证分型 　　肝纤维化的病因病机复杂，目前并无明确的诊断分型标准。由于我国的肝纤维化多由病毒性肝炎发展而来，故临床辨证分型多参考《中药新药临床研究指导原则》治疗病毒性肝炎的辨证分型，分为肝胆湿热证、湿邪困脾证、肝郁气滞证，肝郁血瘀证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、热毒炽盛证等8型［5］ 。但临床上从急、慢性肝炎发展到肝纤维化、肝硬化是一个连续的发展过程，往往多种证候同时存在，很难将复杂多变的证候以一证概之。新近，有人提出［6］ ，对肝纤维化、早期肝硬化的中医证候诊断是否可以不必刻意去寻找、拟定，就以西医诊断体系为主，临床观察时可采集本病特征性的表现信息，如乏力、胁肋疼痛，纳差、腹胀等症状，肝脾肿大，蜘蛛痣等体征，以便于疗效观察。笔者认为是否可以综合通用的生存质量评定量表和体现中医学特色及本病的特点后制定中医生存质量评估标准来进行临床疗效评价。 　　4 中医药对肝纤维化的治疗。

4.1 辨证论治及专方治疗 　　4.1.1 益气养血、活血化瘀类方 王志华［7］ 针对肝纤维化“血瘀正虚”的病机，根据中医“治未病”及“既病防变”的指导思想，自拟中药扶正化瘀方（柴胡、赤芍药、生牡蛎、玄参、浙贝母、醋制鳖甲、酒制大黄、丹参等），治疗中医辨证为正虚血瘀，湿瘀互结之证的慢性重型肝炎后肝纤维化患者，连续用药4个月，测定治疗前后肝纤维化血清指标，结果该方可显著降低血清中的Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、透明质酸酶（HA），层粘蛋白（LN）及甲胎蛋白（AFP）的含量，提示该方在一定程度上抑制了肝纤维化的发展。段钟平等［8］ 以活血化瘀，养血柔肝为原则，运用复方861合剂（黄芪、丹参、鸡血藤等）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化患者34例，治疗6个月后，患者血清肝纤维化指标明显下降，临床症状改善明显，肝脏组织活检治疗前后对比，肝脏纤维间隔变细变窄，假小叶变得不典型，显示经治疗后肝纤维化出现逆转趋势，推测复方861合剂可能通过减轻肝脏炎症，减少星状细胞活化及胶原合成的激发因素以及提高胶原酶活性，促进胶原降解及肝细胞再生来实现其逆转肝纤维化的作用。 　　4.1.2 软肝散结，活血化瘀类方 孙玉凤等［9］ 认为肝郁脾虚是肝纤维化的病理基础，而气滞血瘀为其主要病因病机，应用益肝煎（丹参30g，赤芍药18g，当归18g，黄芪18g，白术12g，茯苓12g，柴胡10g等）治疗肝纤维化30例，结果有效率93.3%，治疗前后血清Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）水平比较差异有统计学意义（P0.05）;而血清透明质酸（HA）、Ⅳ型胶原（ⅣC）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平比较差异无统计学意义（P0.05）。提示益肝煎剂有良好抗肝纤维化作用，其作用机制可能与其保护肝细胞、抑制胶原合成并促进其降解有关。邝卫红［10］ 在经方鳖甲煎丸的基础上加减组成鳖甲煎汤（鳖甲、厚朴、柴胡、党参、法半夏、丹参、白背叶根、虎杖等）治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者27例。治疗组采用中药汤剂（鳖甲煎汤）口服、每日1剂;对照组口服拉米夫定（贺普丁）10mg，每日2次，60日为1个疗程。结果治疗组患者血清转化生长因子β1（TGF—β1）、肿瘤坏死因子α（TNF—α）、脂质过氧化酶（LPO）均明显下降，超氧化物歧化酶（SOD）上升并接近正常水平。而对照组无显著性改变。提示鳖甲煎汤可能通过调整肝纤维化患者血清中TGF—β1、TNF—α的水平及一定程度的抗脂质氧化作用来实现其抗肝纤维化的作用。黄彬等［11］ 应用软肝冲剂（穿山甲、黄芪、叶下珠、丹参、鳖甲、三七等）治疗早期肝硬化。经治疗后患者血清PCⅢ、ⅣC、HA、LN均有明显下降，提示软肝冲剂可能通过抗炎、抗坏死及保护肝细胞，防止贮脂细胞的增生，减少胶原合成达到抗肝纤维化的目的。 　　4.1.3 活血渗湿、化瘀散结类方 卢良威等［12］ 认为，“凝血蕴里”、“津液里渗”导致痰湿、瘀血沉积是形成肝纤维化的病机，运用活血渗湿方（丹参、赤 芍药、穿山甲、山慈菇、泽兰、水红花子等）加减治疗肝纤维化患者200例，发现该方可明显降低患者PCⅢ、ⅣC、HA、LN等肝纤维化血清学指标，提示活血渗湿类的中药具有显著的抗肝纤维化作用。