肝纤维化发生机制的研究进展
关键词 近年来对肝炎后肝硬化发病机制的研究有了长足进展，尤其在对肝细胞外基质的研究方面，胶原纤维合成（fibrogenesis）和纤维溶解（fibrogenolysis）维持动态平衡，例如对与胶原合成酶相对抗的多种基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinnase，mMP）以及组织分泌的抑制mMP的酶金属蛋白酶组织抑制剂（tIMP）等。
这些研究不仅提出了多种检测肝纤维化的方法，还进一步在动物实验中利用胶原合成酶的拮抗物、抗体以及对胶原合成酶的mRNA进行基因疗法等的探索。
然而肝纤维化和体内其他部位的纤维化一样，都被认为是机体对损伤的一种修复作用，即使可以用基因疗法或其他方法可以彻底消除纤维化，但人体对抑制或消除纤维化后将产生何种反应及后果迄今尚无任何实验可以预言，正是在这种情况下近年对肝纤维化的发生机制进行着深入的探讨［1］。
一、肝纤维化时肝内的三个基本现象 肝炎后肝纤维化的病因一般认为是肝细胞坏死及凋亡所引起的，是组织坏死、凋亡时血流中血小板释放对纤维化有促进作用的因子———血小板衍生生长因子（platetetderivedgrowthfactor，pDGF）所致。
然而在其他组织损伤时血流中也出现pDGF，却未见肝发生纤维化，说明pDGF可能不是肝纤维化的主要原因。
肝脏发生纤维化时有三个基本现象值得重视：（1）肝细胞外基质的增加；（2）星状细胞转变为肌纤维母细胞；（3）星状细胞胞浆内视黄醇减少。
这三个现象都与星状细胞有关，因之星状细胞开始被认为是引起肝纤维化的主要细胞［2］。
二、星状细胞 肝星状细胞曾经有过多种不同名称：如储脂细胞、ito细胞、肝窦周边细胞等。
早在1876年德国学者kupffer即报道在肝窦的内皮细胞近血流侧存在枯否细胞，而在肝窦内皮细胞的近肝细胞一侧即狄氏（disse）腔有星状或纺锤状细胞，其功能不明，当时就命名之为星状细胞。
以后学者们曾给予各种名称，但随着对纤维化机制的认识，1996年为了纪念kupffer的贡献采用了sternzellen的英译名即stellatecells（星状细胞）［3］。
静止时或非活化时的星状细胞在其核周围有多数脂滴（即视黄醇脂滴），对脂滴的功能曾有多种推测，近年okuno等［4］在动物实验中证明，视黄醇是星状细胞未被激活的标志，当星状细胞被激活时视黄醇即行消失而引起转化生长因子β（tGFβ）的分泌和细胞自身的活化。
tGFβ是使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的因子。
然而星状细胞首先被激活的因素又是什么呢？分泌的无生物活性的tGFβ又经什么因子被激活呢？目前尚不十分清楚。
在肝内除了前述星状细胞可以分泌tGFβ外，tGFβ还存在于枯否细胞、肝窦内皮细胞以及肝纤维化附近的炎性细胞中［5］。
近年来不少学者，如friedman、gressner、border等先后证明，tGFβ是肝纤维化、肝硬化发生中的主要细胞因子。
tGFβ在合成及分泌时都无生物活性，必需活化并与受体结合后才能发生作用。
tGFβ被活化后可能有三种亚型，即tGFβ1、tGFβ2及tGFβ3，三者性能几乎相同，其中tGFβ1可能是生理状况下分泌的，而tGFβ2及tGFβ3是在紧急状况或病理状态下才发挥作用。
激活后的三种tGFβ都具有使星状细胞转化为肌纤维母细胞并分泌胶原纤维的作用，同时还有抑制星状细胞产生肝细胞生长因子的作用，使肝细胞生长受到抑制［6］。