病毒感染与自身免疫病

关键字：病毒感染 　　自身免疫是机体失去自身抗原的免疫耐受或免疫无反应性，其病因与发病机制十分复杂。已证明某些病毒感染与自身免疫病密切相关，并发现病毒与宿主细胞的某些基因或其蛋白分子之间存在着结构类似性，因而可发生交叉免疫反应性。这种分子模拟假说得到转基因动物实验的支持，它对于进一步深入研究自身免疫病的病因、发病机制以及治疗和预防具有重要意义。 　　自身免疫病的病因和发病机制十分复杂，至今仍不清楚。自身免疫具有遗传背景，多有家族性多发倾向，但环境因素和生活方式等的影响也有重要作用。研究表明，细胞和病毒等感染与自身免疫病的发生、发展有着密切关系。一些病毒感染可导致机体失去对自身抗原免疫耐受，因而诱发、促进或加重自身抗原免疫耐受，因而诱发、促进或加重自身免疫病[1]。 　　一、病毒诱发自身免疫病的证据 　　人们早期发现新西兰小鼠的某些种系可自发产生自身免疫病，如新西兰黑色小鼠（NZB）产生抗DNA、抗红细胞抗体，可自然发生溶血性贫血或狼疮性肾炎，而新西兰白色小鼠（NZW）不会自然发生任何系统性红斑狼疮（SLE）。NZB×NZM（F1）杂交小鼠可产生抗DNA和其他核抗原的抗体，其症状和体征与人类SLE十分类似。当这些动物持续感染多瘤病毒淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）时，产生的自身抗体效价更高，自身免疫病的发生更早。携带自身免疫病所需基因而在正常情况下不产生自身免疫病的NEW小鼠，感染多瘤病毒或LCMV或逆转录病毒后可发生自身免疫病。人类自身免疫病如多发性硬化症（MS）、胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）、强直性脊椎炎等均是多因素、高度异质性疾病，但其发生率即使在单卵双生个体中也有明显差别，这表明除遗传因素外，环境因素、生活方式也起一定作用。病毒和细胞感染以及感染后机体释放的细胞因子可打破自身反应性CD4+T细胞或CD8+T细胞的耐受状态[2，3]。流行病学调查和血清学标志已证明某些病毒和一些自身免疫病之间的相关性。例如柯萨奇B组病毒、风疹病毒与IDDM相关，有时可从急性B组病毒，给小鼠接种该病毒可产生IDDM，符合郭霍法则。在艾滋病及其相关综合征病人中常发现有抗核抗体，一些人出现SLE症状，另一些人出现Sjogrene综合征症状。在HCV感染病人中可检测到较高水平的自身抗体(ANA、抗Sm、抗LKM、抗GOR等)[4，6]。现已知许多病毒感染可诱发自身抗体的产生（见表）。

二、病毒诱发自身免疫的机制 　　早在20世纪80年代就发现，一些病毒蛋白的单克隆抗体也可和宿主自身蛋白发生交叉反应，例如麻疹病毒的72×103磷蛋白和细胞54×103细胞骨架、HIV的140×103糖蛋白和角蛋白等。Koprowski等发现15种不同病毒产生的单克隆抗体中约50%与宿主自身抗原有交叉反应，这些病毒包括HSV、CMV、EBV、痘苗病毒、正粘病毒、副粘病毒、沙粒病毒、黄病毒、弹状病毒、冠状病毒和人类逆转录病毒等，因此就提出分子模拟假说。该假说认为病毒与宿主细胞的基因或蛋白分子之间具有结构类似性，包括蛋白的氨基酸序列或空间构型。 　　计算机展示HSV、EBV、腺病毒、甲型流感病毒等的多肽，与MS患者的髓鞘碱性蛋白（MBP）特异性T细胞之间的交叉反应性，这些病毒肽能与克隆MBP特异性T细胞结合，并刺激其增殖，这意味着单一个细胞受体可被病毒肽或自身肽所活化。另一研究证明从MS病人建立的T细胞系既能和MBP反应，也能和人类呼吸道冠状病毒的229E反应。人类脑中少突胶质细胞选择表达的转醛酶与人类嗜T淋巴细胞白血病病毒—1型（HTLV—1）的gag蛋白之间、谷氨脱羧酶与柯萨奇B组病毒之间存在着分子模拟，它们共同的抗原决定簇引起类似的淋巴细胞增殖反应。Hosein等发现HCV核衣壳蛋白与宿主肝细胞的表位GOR之间有一同源区，虽然同源性较弱，但足以抑制抗GOR抗体与GOR的结合反应[8]。综合资料表明，分子模拟十分常见，不限于任一特殊种类病毒。病毒诱生的免疫反应，可清除病毒，也可与具有相似抗原决定簇的自身抗体，或被多重病毒感染再激发。在病毒清除以后，虽不能检测到感染病毒，但疾病持续存在，这是一种打了就跑（hit—and—run）现象。