屈洛昔芬研究进展
关键词：屈洛昔芬。
屈洛昔芬(droloxifene‘‘DRL)是一个雌激素激动/拮抗的内分泌治疗新药，它在化学结构与性质上和三苯氧胺(他莫昔芬，tamoxifen‘‘TAM‘‘TX)非常相似。此药可使晚期乳腺癌的内分泌疗效有一定的提高；它对骨骼具有雌激素样作用，而对子宫内膜和乳腺无刺激作用，可使其成为防治骨质疏松的理想制剂。DRL由Roos等人于1983年开始筛选并进入临床前研究〔1〕，目前此药已完成临床前研究和对乳腺癌Ⅰ期临床研究。
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1 理化性质 毕业论文。
DRL化学名为E—1—〔4’—(2—二甲胺乙氧基)苯基〕—1—(3’—苯酚基)—2—苯基—1—丁烯。分子式为C26H29NO2。 毕业论文。
DRL为无色透明粉剂，熔点(乙酸盐)为140℃，pH值(溶于1%甲醇溶液中)为4～6。不溶于氯仿，微溶于水和乙醇，少量溶于甲醇。 毕业论文。
临床试验所用制剂为屈洛昔芬枸橼酸盐，其薄膜封装片剂在室温(15～25℃)可贮藏4年。 毕业论文。
2 药理学特性 毕业论文。
2.1 屈洛昔芬对雌激素受体的亲和力 DRL及它的主要氧化代谢产物氮—脱甲基—屈洛昔芬对雌激素受体(ER)阳性的人乳腺癌MCF—7细胞株的亲和力比TAM至少高10倍；对ER—阳性的人乳腺癌标本的亲和力较TAM高60倍〔1〕。DRL取代ER上的17β—雌二醇的IC50(半数抑制浓度)约为0.01 μmol/L，而DRL在人体的血浓度约为0.1～0.4 μmol/L。因而其抗雌激素作用足以保证乳腺癌患者的治疗。 毕业论文。
此外，给幼大鼠口服DRL和TAM，DRL使幼大鼠子宫重量增加的作用明显低于TAM〔2，3〕，即DRL的雌激素样作用低于TAM。
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2.2 体外试验屈洛昔芬人肿瘤细胞的影响 在约0.05～5 μmol/L的浓度范围内，DRL抑制ER—阳性的乳癌细胞(MCF—7，MCF—7M1，ZR—75和T—47D)的生长比TAM更有效〔4〕。因而在0.1 μmol/L即二药在人血清的浓度水平，DRL对癌细胞的抑制明显高于TAM。只有当药物浓度超过1 μmol/L时，ER—阴性的MDA—MB—231细胞株的生长才受抑制。因而DRL和TAM主要通过ER的效应机制而起作用。DRL生长抑制的IC50值约为0.05 μmol/L，TAM和toremifene(托瑞米芬，抗雌激素药)的浓度较此高20倍方能达到同样效果。
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0.1 μmol/L的DRL作用2 h可完全抑制细胞的生长，0.5 μmol/L的DRL作用1 h就可达到最大的生长抑制效果，其作用明显大于TAM，而作用时间短于TAM〔5〕。 毕业论文。
DRL与TAM一样特异地作用于细胞周期的G1期，与细胞毒化疗药物完全不同。 毕业论文。
转化生长因子β(TGF—β，属于生长因子的多肽族)可抑制ER—阳性人乳癌细胞株MCF—7和ER—阴性细胞株MDA—MB—231细胞的生长。DRL、TAM和糖皮质激素均可强烈刺激MCF—7细胞分泌TGF—β。同浓度的DRL比TAM和toremifene的诱导分泌作用更明显〔6〕。 毕业论文。
胰岛素样生长因子I(IGF—I)可刺激乳癌细胞的生长，DRL与TAM可抑制IGF—I对癌细胞的刺激生长作用，并且具有浓度依赖性。DRL比TAM作用更强〔4〕。 毕业论文。
雌激素对乳癌细胞的刺激可增加原癌基因c—myc的表达水平(mRNA升高)。在雌二醇作用前，1 μmol/L的DRL预处理30 min，c—myc的mRNA即剧烈下降。而1 μmol/L的TAM无此作用。
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0.03～1 μmol/L的DRL可抑制ER—阳性MCF—7人乳癌细胞的蛋白质合成(具有剂量依赖性)，而同浓度的TAM与toremifene无此作用。 毕业论文。
2.3 对动物肿瘤生长的影响 实验证明DRL可比TAM更有效地抑制Fisher 334大鼠R3230AC和13762乳腺癌(雌激素依赖生长)以及DMBA(二甲苯蒽)诱导的SD大鼠乳腺肿瘤(严格的卵巢依赖性生长)的生长。DRL还可抑制裸鼠的移植人乳癌T61(高ER含量)的生长。
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2.4 屈洛昔芬对卵巢切除后大鼠骨转化和骨丢失的保护作用 大鼠卵巢切除引起的雌激素缺乏和骨转化增加而导致类似于绝经后妇女观察到的小梁骨丢失。用年幼和年长2种卵巢切除(ovariectomized‘‘OVX)的大鼠，已评价了DRL抑制雌激素缺乏诱导的骨丢失的效果。实验表明，不同剂量(1～20 mg/(kg*d))的DRL与雌二醇(E2)30 μg/(kg*d)均可阻止生长期OVX大鼠(术后8周)的股骨远端干骺端密度降低以及近侧胫骨干骺端、股骨颈和腰椎小梁骨质含量下降和骨转化率的增加。 毕业论文。
此外，实验中观察到DRL≥1 mg/(kg*d)与E2 30 μg/(kg*d)均可降低生长期OVX大鼠的血清总胆固醇；DRL还可降低年长OVX大鼠的血清总胆固醇。与E2不同，DRL不刺激生长期和年长的OVX大鼠的子宫肥大。DRL与E2可使OVX大鼠体脂下降而致体重减少。DRL与E2可有效且剂量依赖性地减少TRAP(+)MNC(抗酒石酸酸性磷酸酶阳性多核细胞，即破骨细胞)的数量。
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3 药代动力学 毕业论文。
DRL口服给药溶解迅速(Tmax=1 h)‘‘几乎完全(＞80%)吸收。剂量为10 mg/kg时原形DRL平均血药浓度为0.13 μmol/L(对乳癌细胞有作用)。药物分布于以下主要器官：肺＞肝＞肾上腺＞脾＞肾＞脂肪＞心脏＞卵巢＞乳房组织，血细胞及血浆浓度相对较低。总DRL相关物质大部分以原形对组织和靶部位起作用。 毕业论文。
在动物体内，DRL经过广泛的Ⅰ相和Ⅱ相代谢，Ⅰ相代谢过程通过N—去甲基和芳香烃羟化而发生生物转化。通过酚羟化连接葡萄糖醛酸的代谢结合(Ⅱ相)而失活是所有试验动物的主要代谢途径。而葡萄糖醛酸化代谢物的胆汁排泄显然是动物(大便＞85%，尿＜2%)和妇女的主要代谢途径。DRL及其代谢产物的血浆t1/2为5～23 h，故清除迅速。氧化代谢在小鼠和狨身上占优势。 毕业论文。