进展期胃癌术前辅助性放化疗的研究现状
【摘要】 探索有效的进展期胃癌术前辅助性放化疗方案是目前研究热点之一，研究表明术前辅助放化疗能提高可切除进展期胃癌病人RO切除率，降低术后死亡率，延长总生存期，提高生活质量。本文综述了近年来进展期胃癌术前的辅助性放化疗研究进展。
胃癌的主要治疗手段是外科手术，也是目前消化道肿瘤唯一可以获得治愈性疗效的方法。由于肿瘤生物学行为特征，进展期胃癌即便是根治性切除手术，局部复发率达50％以上[1]，术后5年生存率也仅在10％～49％之间[2]。因此探究外科手术、化疗、放疗等多模式治疗方式，对延长可切除性进展期胃癌患者生存期、提高根治性切除手术的效果具有重要的临床价值[3]。于是大量临床工作者积极探索有效的进展期胃癌术前辅助性放化疗方案已成为该领域研究的热点，使不能切除的进展期胃癌达到能根治的目的，并延长了生存期、提高了生存质量。本文针对近年来进展期胃癌术前的辅助性放化疗研究作一综述。
1 术前化疗。
胃癌的分期是决定其预后的重要因素，分期偏低的胃癌有可能通过扩大根治方案获得治愈，分期偏高的病例不应奢望通过扩大手术方案以寻求根治。应争取采用以手术为主的临床综合性治疗，以期能延长患者的术后远期生存率。
胃癌的术前辅助性化疗在以手术为主的临床综合治疗中具有以下优点：① 术前辅助性化疗能使胃癌病灶缩小或消失[4—7 ,11]，转移淋巴结玻璃样变及纤维化[7]；② 能提高胃癌RO切除率[8]；③ 有利于评估胃癌对化疗的反应，避免术后无意义的化疗，或选择了无效的抗癌药[9]而于病人的治疗无益。于是大量临床工作者积极探索有效的进展期胃癌术前辅助性化疗方案，使不能切除的进展期胃癌达到能根治的目的，并延长生存期、提高生存质量。Magic研究[10]显示表柔比星与顺铂及5—氟尿嘧啶联合化疗（ECF方案），5年生存率提高13 %，证实术前辅助性化疗的显著优势。Yoshida K报道[6]N3期胃癌，术前CT检查证实主动脉旁淋巴结肿大，经口服TS—1，120mg/d,1～28d ，休息2周，3个疗程后行D3手术，发现原发病灶和肿大的淋巴结明显缩小，该方法使部分胃癌合并胰头侵犯的患者选择胰十二指肠切除联合D3淋巴结清扫成为可能。Yamaguchi报道[5]1组胃癌患者，内镜证实T3进展期胃癌伴幽门梗阻，CT显示第2站淋巴结转移,术前完成腹腔镜检查并准确分期，无腹膜播散，但腹腔灌洗细胞学检查是阳性，血清癌胚抗原（CEA）91.2ng/ml。采用联合紫杉醇和低剂量5—氟尿嘧啶及顺铂治疗2个疗程后，CT检查及内镜证实原发肿瘤和转移淋巴结明显缩小，行远半胃切除毕—Ⅱ式重建吻合，术后病理组织学发现原发病灶的癌细胞消失，大多数淋巴转移灶对该治疗完全有效，仅6个淋巴结有残留癌细胞。Tsuchiya[11]应用TS—1联合顺铂治疗1例进展期胃癌，即口服TS—1，60mg，bid，连续21d，在第8d静滴顺铂(60mg/m2)。1个疗程后，经钡餐和上消化道内窥镜检查证实，该方案对无淋巴结转移的原发胃癌病灶部分有效，没有发现严重的毒性反应，3周后行简单的全胃切除和淋巴结清扫，病理学诊断原发病灶和区域淋巴结癌细胞消失。Persiani[8]对30例进展期胃癌进行新辅助化疗，随访3年以上，43.3%的病人T分期降低，而T分期与患者生存期、RO切除以及淋巴结转移密切相关联，多因素分析认为RO切除是唯一独立的预后因子。根据该研究结果认为新辅助治疗能够使肿瘤分期降低，从而增加RO切除比率。Nomura报道[6]内窥镜检查证实T2期胃癌 CT示腹主动脉淋巴结肿大。术前诊断胃癌IV期（cT3, cN3, cH0, cP0, cM0）。采用口服TS—1加顺铂治疗，2个疗程后原发病灶和腹主动脉淋巴结明显减小，组织病理学提示仅有第3组淋巴结有转移。Newman等[12]对1组进展期胃癌患者术前应用了2个周期伊立替康(CPT—11)+顺铂的联合化疗后，使胃癌T分期和临床分期均有降低。术后发现术前诊断T分期≥T0的胃癌由85％降到pT0的16％；而术前诊断Ⅲa期的胃癌由70％降到37％。Lowy[13] 观察83名术前化疗胃癌病人，结果发现对化疗有效者，其5年生存率明显高于对化疗不敏感者(83％vs31％)，在进行多因素分析后提示，对术前化疗有效与否是一项重要的预后因素。Mori S等[7]应用口服S—1的新辅助化疗对进展期胃癌的治疗,口服S—1，50mg，bid，2周，休息2周。随后行远半胃切除D2淋巴结清扫，术后病理诊断切除的标本上没有残留的印戒细胞癌，也没有淋巴结转移，NO.3有一枚淋巴结呈现纤维化改变。
上述研究显示：新辅助化疗的优点及对病人的生存益处，使进展期胃癌的手术变得简单易行，并经术后的病理学证实符合RO的根治性切除。虽未达到期望的效果，但初步研究提示有明显的进步。
2 术前放化疗。
美国和欧洲的多个荟萃分析研究认为，单独的传统术后化疗方案对生存期无改善[14]。现有文献研究也显示，术后单纯放疗也未能提高生存率[15]。实验证明，胃本身是放射敏感器官，给予放射治疗可以诱导胃癌细胞的凋亡[16]。鉴于此，大量的术前辅助放化疗的研究被实施，已收到了明显的效果。从而降低胃癌患者的分期，利于进展期胃癌的RO切除。Ajani等[17]对1组进展期胃癌术前先给予2个周期联合化疗(5—氟尿嘧啶、顺铂及亚叶酸钙)，再续用口服优氟啶(UFT)化疗和局部外放射治疗(45Gy)后才行胃癌切除术，显示胃癌的手术切除率均有提高，其中30％的病例化疗结果为病理完全缓解(pathologic complete response，CR)，即显微镜下找不到胃癌病灶；24％的病例为病理部分缓解(pathologic partial response，PR)，即显微镜下残留癌组织10％。经随访，两组病例与达不到PR的胃癌相比较，术后平均生存期显著提高，分别为63.9和12.6个月。Mauere等[18]所领衔的一项Ⅱ期临床试验使用下列方案作为诱导化疗：doeetaxel(75 mg/m2，dl)+顺铂(75 mg/m2，d—)+粒细胞集落刺激因子(G—CSF)；与此同时实施术前每周1次doeetaxel(20 mg/m2)+放疗(200cGy/d，总剂量5000eGy)，共3～4周。32名行根治性切除的患者中，14例获得病理上CR。另一个Ⅱ期临床试验也得出相似的结论，Lowy等[19]报道了24名患者参与的术前放化疗研究结果，该方案包括45Gy放疗(25次,5周。AP／PA，肾脏屏蔽)+ 5—氟尿嘧啶300mg／m2持续滴注(每天，周1～5)。在行根治性切除的患者中，2例(11％)获得病理上CR，12例(63％)获得PR，并且副作用小，耐受性好。
3 术前介入化疗。
介入放射学的发展，为胃癌的综合治疗提供了一项新的途径。术前经动脉灌注化疗及栓塞治疗能达到杀灭癌细胞、使癌灶局限或缩小、提高手术切除率。李深洋等[20]报道61例胃癌术前选择性动脉介入治疗，采用FAM方案，即5—氟尿嘧啶500～1000 mg或氟苷(FUDR)500～1000mg，阿霉素20～40mg，丝裂霉素C6～10 mg，部分病人采用FCA或FCM方案(5—氟尿嘧啶500～1000 mg，顺铂20～40 mg，阿霉素20～40 mg，丝裂霉素C 6～10 mg)。介入治疗后7～18 d，平均9d进行外科手术，切除标本常规病理组织学检查，发现癌细胞萎缩、核固缩、胞浆凝固、胞膜破裂。组织病理学改变总有效率为86.88％，有效者中，轻度有效29例(47.54％)， 中度以上有效24例(39.34％)。生存率比较，介入治疗组平均52.30月，而单纯手术组平均38.50月,两组具有统计学差异(P0.05)。孙建军等[21]报道了38例患者，TNM分期:Ⅱb期3例，Ⅲ期35例，确定供血动脉后，所有患者均动脉内灌注化疗药物，并加用栓塞治疗。阿霉素30～60mg、顺铂60～80mg、丝裂霉素C12～20mg、5—氟尿嘧啶1000～1500mg。如病人白细胞低时，改用DF(顺铂+5—氟尿嘧啶)。有效率为92.11％(35/38)；6个月、1年、2年生存率分别为86.84％(33/38)、52.63(20/38)、21.05％(8/38)。总有效率CR+PR高达92.11％。时桂兰等[22]报道12例进展期胃癌，超选至肿瘤供血动脉，选用FAM方案，将化疗药物5—氟尿嘧啶1000～1250 mg，阿霉素50—60mg；丝裂霉素C 16～20mg；EIPM40～80mg, 稀释后，缓慢经导管注入。术中发现肿瘤病灶周围均出现不同程度的纤维化，浸润黏连程度减轻，肿瘤剥离切除容易，术中出血量减少。其中3例介入化疗前，曾开腹深查，因癌肿与胰腺，腹主动脉紧密黏连而放弃手术，介入化疗后再次手术见肿块体积缩小，黏连程度好转，均实施了胃癌根治术。其中2例化疗前胃镜示溃疡面2.0cm×2.0cm大小，深1.5cm，化疗后术中见为1.0cm×0.8cm，深0.3cm。CR+PR总有效率达91％。有效病理组织学所见：癌细胞核浓缩，细胞质嗜酸性，有空泡，癌腺管结构破坏，癌细胞坏死，核变性等，变性的癌细胞出现异型怪状的核或多核，癌间质炎性细胞浸润较明显，可见泡沫细胞及多核巨噬细胞，出现钙化及纤维化等。本组癌瘤组织学疗效为：2级6例(50％)，l级6例(50％)。组织学有效率达100％。1年生存率达到91.0％，3年生存期为83.3％。贾杭若等[23]观察比较术前腹腔动脉灌注化疗组(31例)和未化疗手术组(32例)治疗组3、5、7年生存率分别为77.4％(24/31)、54.5％(12/22)、44.2％(4/10)；而术前未化疗组其3、5、7年生存率分别为53.1％(17/32)、35.3％(6/17)、33.3％(2/6)。两组生存率比较，除3年生存率差异有统计学意义外(χ2=4.089，P0.05)，5年、7年生存率差异均无统计学意义(P0.05)。两组治愈性切除率比较：治疗组为96.77％(30/31)，对照组为68.75％(22/32)，χ2=6.879，差异有统计学意义(P 0.01)。治疗组治愈性切除率明显高于对照组(P0.01)，3年生存率高于对照组(P0.05)。