结肠瘫痪症的神经病因学探讨
2002年，在著名肛肠病专家王玉成和曹吉勋教授的指导下，我们首次提出了“结肠瘫痪症”这一概念，即把慢性重度顽固性结肠慢传输性便秘称为结肠瘫痪症。此理论一经提出，就迅速在学术界得到广泛认可和传播。六年来，我们不断对此学说进行理论和临床实践的研究，取得了丰硕的成果。
结肠瘫痪症（colonic paralysis syndrome，CPS）的病因很多，如：肠神经系统异常；消化道激素分泌异常；肠道平滑肌异常、肠道菌群失调、性激素水平变化等。其中肠神经系统（enteric nervous system，ENS）的生物学特性及其病理条件下的发病机制，在结肠瘫痪症的病因中占主导地位。
1 肠神经系统的解剖生理学基础。
肠神经系统是1921年英国生理学家兰利（J.N.Lan gley）首先提出的[1]，由胃肠道壁内神经成分组成，具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。它在结构和功能上不同于交感和副交感神经系统，而与中枢神经系统相类似，因此肠神经系统又被称为肠脑。
根据各种神经所释放的递质及其功能的不同，可将肠神经分为以下几类：①胆碱能兴奋神经。这类神经的细胞体散布在黏膜下和肌间神经丛中，神经末梢供应支配胃肠纵肌和环肌，或与神经丛内其他神经元形成突触联系。所释放的神经递质乙酰胆碱激动平滑肌上的M胆碱受体或节细胞上的N胆碱受体，引起胃肠肌兴奋效应，参与肠蠕动反射。②非肾上腺素能抑制神经。直接进入胃肠环肌或纵肌层支配平滑肌的交感神经节后纤维很少。胃肠平滑肌的松弛主要受肠壁内存在的一类非肾上腺素抑制神经调控。药理实验证据证明，这类神经的作用不受α或β肾上腺素受体阻断剂、化学切除交感神经、耗竭组织中儿茶酚胺或抑制去甲肾上腺素释放等因素影响,仍能引起胃肠平滑肌的松弛。非肾上腺素能抑制神经的功能与肠下行抑制反射有关，有利于食糜通过消化道。③中间神经元。肠神经系统中大量神经元属于中间神经元，对其性质和功能，目前所知甚少。
目前发现，人的肠神经元数达8～10亿个，这个数目相当于整个脊髓内所含神经元的总数，这样庞大的神经元对胃肠运动和分泌活动的调节起着重要作用。虽然颅脑和肠脑是两个相互独立的神经系统，但是它们之间也有着恒久的直接的相互关系。颅脑对肠脑具有调制作用。来自胃肠感受的信息不仅传至肠脑，还经肠脑传至颅脑。肠脑和颅脑是个整合网络，肠脑是通向胃肠效应的输出信息的最后通路[2]。
2 肠神经系统异常的病因病理变化。
2.1 ENS神经元及神经纤维的改变 ENS神经元的改变是慢传输便秘（STC）的病因，同样也是引起结肠瘫痪症（CPS）的重要因素。Sjolund认为它是便秘最有研究价值的病因[3]。肠脑有初级传入神经元、中间神经元和运动神经元3种功能性神经元，它们之间的相互作用构成了胃肠各种功能的基础，通过调节肠道的吸收分泌、血管紧张度和肠动力来局部控制绝大部分的肠道功能。其中肠脑的中间神经元的功能是将动作电位形式传来的感觉信息进行整合，再以电流形式传给运动神经元。这些神经元形成的电流为蠕动提供了基础。文献报道[4，5]通过嗜银染色，发现慢传输性便秘患者结肠壁神经元和轴突染色不均匀, 数目明显减少, 形态异常，神经细胞核变异明显。Waiter[6]等研究发现，一部分病人结肠内的神经节数量明显减少或缺失，而另一部分病人神经节的数量虽然不少，但是发现有神经纤维紊乱、神经轴突空泡形成、脂肪变性、水肿、非特异神经丝退化等病理改变。Riemann 等[7]发现慢传输性便秘患者黏膜下神经元的轴索发生空泡变性, 神经微丝和神经微管数量减少, 排列紊乱。Schouten 等[8]应用免疫组化研究发现STC 患者结肠肌间神经丛神经细胞内的神经微丝明显减少, 病变可累及全结肠或部分结肠段, 提示STC 结肠肌间神经丛的病理改变及神经丝蛋白的堆积聚集和神经间质的增生是造成结肠动力减弱的主要原因。
2.2 ENS神经递质的改变 已经确认的肠神经递质有P 物质(SP) 、乙酰胆碱(Ach) 、五羟色胺( 5HT) 和VIP、NO等十余种，包括兴奋性递质和抑制性递质。研究表明[9]SP、Ach和5HT是主要的兴奋性神经递质。SP能神经元属于肽能神经元,胞体存在于肠肌间神经丛内,发出的纤维分布至肠壁各层,其末稍释放的P 物质能明显抑制胃肠道黏膜分泌,刺激肠道运动[10] 。Tzavellak 等[11]通过免疫组化法证实STC 患者的结肠SP 含量较对照组明显降低。Tomita R等[12]发现慢传输型便秘患者结肠肌间神经丛AchE 阳性神经元数目减少, Ach 含量降低, 提示AchE 神经受损，可导致结肠运动减弱。Zhao RH等[13]对慢传输便秘患者的研究中发现, 其结肠黏膜中5HT 阳性细胞量明显高于正常对照组。
NO、VIP是肠神经系统内主要的抑制性神经递质。VIP 的主要作用是刺激肠道分泌,松弛胃肠道平滑肌,介导胃肠蠕动反射。Cortesini 等[14]使用抗VIP 和抗一氧化氮合酶(NOS)抗体进行免疫组化染色, 检测含有这两种物质的轴突数量, 发现便秘患者肌间神经丛和黏膜下神经丛内VIP 阳性的轴突数减少, 而含NOS 的轴突增多。从理论上讲STC 患者肠壁内的VIP应该增多或者没有改变, 而研究中有出现与理论相矛盾的结果可能, 说明STC 患者确实存在神经递质的紊乱,VIP 浓度降低也许会导致结肠出现过度的节段性蠕动, 从而导致有效的推动性运动减弱。Sjolund 等[15]发现STC 升结肠和横结肠肌间神经丛内VIP 增高外, 还见横结肠VIP 阳性神经纤维密度增加。Tomita R等[16]研究了NO 在STC 患者结肠中的作用, 衡量离体肌条在应用不同的自主神经阻断剂前后对电场刺激的反应。结果提示NO 神经对STC 患者的结肠比对正常结肠的支配性更强, 认为NO 介导的非肾上腺非胆碱能抑制性神经的增加在STC 患者的结肠动力紊乱中扮演了一个很重要的角色。
3 肠神经系统与Cajal间质细胞的关系。
1893年，西班牙神经解剖学家Cajal首次发现了间质细胞(interstitial cells of Cajal , ICC)的存在。ICC分三种类型：肌间ICC(ICCMY)、肌内ICC(ICIM)和位于肌束表面及间隔区的ICC（ICCSEP）。ICC虽然不属于肠神经系统，但与肠神经系统有着十分密切的联系。ICC是肠神经作用的首要靶细胞，与肠神经系统（ENS）、平滑肌共同组成复杂的胃肠运动控制系统，肠神经释放的递质是通过ICC来调节胃肠运动，在肠神经向平滑肌的信号传导中起重要的中介作用。ICC被称为胃肠平滑肌的起搏细胞[17]。平滑肌细胞膜电位自发、缓慢的节律性去极化波，即慢波(slow wave,SW),决定了胃肠平滑肌的收缩节律及绝大多数胃肠运动发生的时间、地点、频率和方向等性质，而慢波（SW）即起源于ICC，认为结肠ICCMY 的变性、分布和网络杂乱无章可能是SW 频率减慢的病理学基础[18]。Wedel T[19]研究表明STC全结肠ICC密度显著减少，呈不规则分布，细胞突起的长度缩短、数量增多，体积显著缩小。
肠神经元是干细胞因子（SCF）的来源之一，而SCF在ICC发育的整个过程中都是至关重要的。Lee JI等[20]发现STC患者乙状结肠全层ICC和PGP9.5阳性神经元细胞密度均明显减少,且两者减少程度相平行。Faussone Pelle grini等[21]发现神经丛与ICC之间存在多种突触小体；ICC与平滑肌细胞之间也形成了缝隙连接。进一步精确测量ICC与平滑肌及神经之间连接的距离，其间距仅为20 nm左右，但神经肌肉之间连接的间隙很少在100 nm以内，最近处也在50～100 nm，证实 ICC在肠神经递质传递中起重要作用。
4 小 结。
大量的文献报道、实验研究及临床实践资料证明，在重度的结肠慢传输便秘中，无论是结肠内的神经节数量明显减少或缺失，或是有神经纤维紊乱、神经轴突空泡形成、脂肪变性、水肿、非特异神经丝退化，结肠内的平滑肌存在灶性肌纤维空泡形成或肌纤维消失、环肌纤维萎缩等病理改变，还是病变结肠段充气、扩张明显,管壁菲薄透明,刺激(指叩)肠段均蠕动反应不启动或明显蠕动缓慢等形态学表现，都是不同程度的基于肠神经系统（ENS）—人类另一个脑（肠脑）功能不同程度的丧失或是完全瘫痪，因此，我们把肠脑的瘫痪称之为结肠瘫痪症。
医学理论来源于临床实践，而理论一旦产生，又为临床实践服务。结肠瘫痪症的理论，是根据循证医学的原理提出的，有着深厚的理论基础和临床依据，为我们解决了重度结肠慢传输型便秘的一系列问题，也为我们诊治重度结肠慢传输型便秘提供了宽广的思路和方向。曹吉勋教授指出，这一概念的提出，有利于完善理论依据,指导临床实践,规范医疗行为,协调医患关系[22]。