二甲双胍治疗多囊卵巢综合征克罗米酚抵抗疗效观察
作者：侯灵彤，田清友，韩素新，张荣华。
【关键词】 多囊卵巢综合征；二甲双胍；妊娠；不育；氯录芬；胰岛素抗药性。
Treatment effect of metformin on clomipheneresistant patients with polycystic ovary syndrome。
【Abstract】 AIM: To observe the treatment effect of metformin（MTF）on clomiphene (CC)resistant infertile patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). METHODS: Among 22 CCresistant patients with POCS, 20 patients showed insulin resistance (IR). They firstly received MTF threapy for 3 months, later those who failed to conceive received MTF and CC threapy for another 3 months. At the end, the patients sexual hormone, body mass index (BMI), fasting insulin (I0), 2hour glucose to insulin ratio (G120/I120) and Homeostatic model assessmentinsulin resistance index (HOMAIR) were detected again and the results were compared with those of pretreatment. At the same time, the ovulation and pregnancy rates were calculated. RESULTS: At the end of 6month MTF treatment on 20 CCresistant patients, 12 cases (60%) resumed their ovulation, 10 cases (50%) achieved pregnancy and did not abort. In the 8 patients who did not resume ovulation, however, the level of LH, LH/FSH, BMI, I0, G120/I120 and HOMAIR decreased significantly as compared with those of pretreatment (P0.05). CONCLUSION: CCresistant infertile women with PCOS are mostly associated with IR. MTF treatment is an economic and easily performed method which can be used to improve the ovulation and pregnancy rates. 【Keywords】 polycystic ovary syndrome (PCOS); metformin (MTF); pregnancy; infertility; clomiphene; insulin resistance(IR)。
【摘要】 目的： 探讨二甲双胍（MTF）治疗多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者克罗米酚（CC）抵抗的效果. 方法： 22例CC抵抗PCOS不孕患者中合并胰岛素抵抗（IR）者20例，改为口服MTF，3 mo未妊娠者加服CC 3个周期. 采取自身对照法，观察其用药前后排卵恢复情况、妊娠结局及血胰岛素水平、IR指数、体重指数（BMI）、性激素等指标的变化. 结果： 20例合并IR的患者服用MTF 6 mo后12例（60%）恢复排卵；其中10例（50%）妊娠，均未发生流产；8例无效，但用药6 mo后BMI、空腹胰岛素（I0）,IR指数,T及LH/FSH均明显降低（P均0.05）. 结论： CC抵抗PCOS不孕患者多数存在IR，应用MTF治疗可改善患者的排卵率及妊娠率，且经济方便. 【关键词】 多囊卵巢综合征；二甲双胍；妊娠；不育；氯录芬；胰岛素抗药性。
0引言。
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)的临床特征是持续性无排卵、不孕不育、肥胖等. 针对PCOS患者不孕，传统的治疗方法为应用克罗米酚（clomiphene citrate, CC）促排卵. 近年研究表明，PCOS是以胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)为特征的内分泌代谢性疾患，机体为克服IR而产生高胰岛素血症(hyperinsulinemia, HI). HI进一步产生高雄激素和高促黄体生成素血症，引起长期无排卵性闭经、不孕和糖脂代谢异常［1］. 临床实践中，部分PCOS患者对CC促排卵治疗无反应，即为CC抵抗. 本研究旨在探讨PCOS不孕患者中CC抵抗者IR程度及服用胰岛素增敏剂—二甲双胍（Metformin, MTF）后排卵恢复情况、妊娠结局及IR指数、体重指数（BMI）等方面的变化，以期为今后有效治疗此类患者提供实践依据.
1对象和方法。
1.1对象200112/200412本院不孕门诊就诊的73例PCOS不孕患者中，CC抵抗者22例，年龄25～30岁，均为原发不孕，病史2～6 a，肝肾功能均正常并排除其他不孕原因，无其他内分泌及代谢疾病. 22例CC抵抗患者经检测糖耐量试验(OGTT)和胰岛素释放试验(IRT)，确定其中20例存在IR，20例患者均进行MTF及CC序贯治疗，6 mo后根据治疗结果分3组：A组单用MTF治疗3 mo内恢复排卵者，共6例；B组单用MTF治疗无效后加用CC治疗3 mo内排卵者，共6例；C组为MTF及CC序贯治疗6 mo后仍无排卵者，共8例. 1.2方法。
1.2.1超声检查监测排卵，尿妊娠试验或超声检查监测妊娠结局. 1.2.2血液检测于月经第3~5 d (闭经者在证实无优势卵泡后)清晨空腹抽血，放射免疫法测定FSH, LH, PRL, T, E2, P（检测设备及试剂盒均购自美国BECKMAN公司）. OGTT和IRT在空腹采血后口服75 g葡萄糖粉，于糖负荷后30, 60, 120, 180 min再采血，用放射免疫法分别测定空腹、糖负荷后各点血糖、胰岛素(试剂盒购自北京原子高科核技术应用股份有限公司). 治疗6 mo后仍无排卵者重复检测上述各项指标. 同时测量体质量、身高、腰围及腹围.
1.2.3诊断标准。
1.2.3.1PCOS诊断标准［2］① 持续无排卵、月经异常、多毛、肥胖和不孕等临床表现中一项者；② LH/FSH比值≥2.0或血清总T≥0.95 μg / L(华北煤炭医学院附属医院实验室参考值)；③ B超： 卵巢体积增大，皮质下可见≥10个2～8 mm直径的卵泡, 髓质回声增强.
1.2.3.2CC抵抗诊断标准［3］月经第5 d始每日服用CC 200 mg，共5 d，连续应用3个周期仍无排卵者. 1.2.3.3体质量超重［4］： BMI≥23 kg/m2；肥胖： BMI≥25 kg/m2；严重肥胖： BMI≥30 kg/m2. 1.2.3.4腰臀围比值（WHR）异常［3］： WHR0.85.
1.2.3.5IR诊断标准及指标计算方法［5］① 空腹胰岛素（fasting insulin, I0）≥20 mU/L；② 稳态模型（homeostatic model assessment）的胰岛素抵抗指数（HOMAIR）≥3.8，HOMAIR= G0・I0/405（G0表示空腹血糖含量mg/dl,然后换成mmol/L）；③ G120/I120≤1.0. 符合其中一个条件即可. 1.2.4治疗方案雄激素含量正常者服用避孕药妈富隆、高雄激素血症者服达英35，均调整月经周期3 mo，同时要求超重或肥胖患者控制体重，之后于月经周期第5日每日服CC 100 mg，共5 d，超声监测卵泡发育，无排卵者逐渐增加剂量至200 mg，再连续服用3 mo，仍无排卵者确定为CC抵抗并进行OGTT和IRT检查. 确诊存在IR者改为口服MTF 500 mg，3次/d，同时控制饮食，增加运动量以减轻体重（保证每月减重1 kg左右）. 服药期间监测BBT并指导性生活，发现月经延期或BBT呈双相持续超过18 d即检测尿βHCG，确定妊娠后停药. 服药3 mo未妊娠者加用CC促排卵，3 mo后仍无排卵者再检测血清空腹及糖负荷后120 min胰岛素. 不合并IR者应用FSH促排卵，同时超声检查监测卵泡发育，当成熟卵泡数在13个时肌肉注射HCG促排卵，当成熟卵泡数≥4个时放弃治疗. 统计学处理： 应用SPSS10.0统计学软件进行t检验，以P0.05为有统计学意义.
2结果。
2.1PCOS患者CC促排卵治疗73例患者中，妊娠38例（52.1%），其中早期流产6例（15.8%），32例（84.2%）足月分娩；5例有排卵但治疗6个周期未妊娠（6.8%）；8例合并黄素化卵泡未破裂综合征（11.0%）；CC抵抗22例（30.1%）. 2.2CC抵抗者OGTT和IRT检测22例患者OGTT均正常，20例患者存在IR. IR患者I0 18.95±8.41（mIU /L），HOMAIR 4.90±1.03，G120/I120 1.09±0.74，BMI 27.42±5.31，WHR 0.90±0.07，T 0.89±0.27(μg /L)，LH/FSH 4.36±0.94. 2.3单纯MTF治疗CC抵抗20例IR患者中2例服药1 mo即妊娠，3例服药2~3 mo妊娠，1例恢复排卵但未妊娠，14例患者仍无排卵，排卵率30%，妊娠率25%. 妊娠的5例患者均未发生流产，已经足月分娩.