遗传因素在退变性椎间盘疾病中的研究现状
退变性椎间盘疾病（degenerative disc disease）是以椎间盘退变为基本病理基础而引起的一系列临床脊柱疾患，包括颈椎病、椎间盘突出症、椎间盘源性疼痛、椎管狭窄症、脊柱节段不稳、退变性脊柱侧弯症及脊柱滑脱症等，临床表现复杂。随着人口老龄化和老年人群的增加，退变性椎间盘疾病越来越成为威胁人们健康和生活的一大疾病。脊柱外科医生在这类疾病的研究、诊断、治疗及预防等方面面临着挑战。引起椎间盘退变的机制目前尚不清楚，国内外学者从分子生物学、细胞学、生物力学、免疫学、遗传学等不同的角度进行了深入探讨。今就从遗传学角度对退变性椎间盘疾病易感基因方面的研究综述如下。
1 概 述。
关于退变性椎间盘疾病发生、发展的危险因素有不同的报道，但大致可归纳为个体因素、心理因素和职业因素。近几年研究发现退变性椎间盘疾病有明显的家族聚集性和家族易感性，遗传因素对退变性椎间盘疾病的发生发展有重要意义〔1、2、3〕。Sambrook等〔4〕通过对172名同卵双生和184名异卵双生的双胞胎行颈椎腰椎MRI检查评估椎间盘膨出、突出程度，椎间盘信号强弱变化及软骨终板骨赘形成情况，发现75%的椎间盘退变有遗传基础，椎间盘退变的严重程度及退变涉及的节段也均表现出明显的遗传基础。该研究同时考虑年龄、体重指数、职业、锻炼情况及有无吸烟史等混杂因素，并分析SchmorⅠs结节发病情况，也发现有同样的遗传基础，表明遗传因素的差异有助于椎间盘退变早期发生。然而，对于具体哪些基因决定椎间盘退变或退变性椎间盘疾病的发生目前仍不清楚，潜在的侯选基因有编码Aggrecan蛋白、Ⅸ型胶原、MMP3、IL1、维生素D受体的基因等。文献报道这些基因的多态性和退变性椎间盘疾病有高的关联性，并且这些基因编码产物是椎间盘组织的主要成分及引起椎间盘退变或退变性椎间盘疾病发生的酶和细胞因子。随着研究的深入，从遗传学角度揭示椎间盘退变和退变性椎间盘疾病的病因、病理生理机制，可以使我们对该类疾病有一个更全面的认识，为椎间盘疾病的治疗开创出新的方法提供线索。
2 潜在的侯选基因。
椎间盘髓核内蛋白多糖含量最多的是Aggrecan蛋白，基质内Aggrecan质和量的下降是椎间盘退变的首要改变。Aggrecan蛋白是以核心蛋白为核心结合糖胺多糖链构成的糖蛋白，核心蛋白有G1、G2、G3 3个折叠形式各不相同的球状区域，其中G2和G3球状区之间有糖胺多糖链结合位点，核心蛋白在这些位点结合硫酸软骨素链和硫酸角质素链成为带负电荷的Aggrecan单体。单体在连接蛋白的连接下结合透明质酸形成富含负电荷、具有弹性和亲水性的聚合体。聚合体镶嵌在Ⅱ型胶原纤维形成的网眼结构中，涵养大量水分，维持椎间盘内水和离子浓度，保持髓核的凝胶状态和粘弹性，对椎间盘生理发挥功能有重要意义。Doege等〔5〕研究发现编码Aggrecan核心蛋白G2和G3球状区之间糖胺多糖链结合位点区域基因存在串联重复序列多态性，其基本片段为57个碱基，重复次数从13次到33次不等，其重复次数的多寡可能决定了核心蛋白的长度和硫酸软骨素链与之连接的多少，从而在遗传和分子水平基础上决定了髓核亲水性的差异。Kawaguchi等〔6〕报道Aggrecan蛋白基因多态性和早年多节段、严重椎间盘退变有关联性。其机制与基因多态性的差异导致核心蛋白结合硫酸软骨素链多少发生变化，髓核含水量产生差别有关，也有可能基因多态性导致Aggrecan蛋白糖基化位点不同，从而使蛋白酶对不同基因型的Aggrecan蛋白进行酶切的敏感性发生变化，表现出基因多态性与椎间盘退变程度的关联性。
22 胶 原。
胶原蛋白是椎间盘组织重要组成成分之一，各种胶原蛋白结构有数量和长短不同的肽链组成，几乎所有构成胶原蛋白的肽链都含有甘氨酸—脯氨酸—羟脯氨酸序列，或甘氨酸—脯氨酸X和甘氨酸XY基本结构域，并在空间上形成三螺旋结构。椎间盘发生退变时胶原含量和结构也发生改变，表现在Ⅰ、Ⅱ型胶原之比增大，Ⅰ型胶原合成增加，Ⅱ型胶原合成减少。胶原纤维交联功能降低，其空间结构和胶原纤维直径改变等，从而影响胶原物理性状和力学功能。Annunen等〔7〕研究发现Ⅸ型胶原基因位点多态性和椎间盘退变严重程度有联性，编码Ⅸ型胶原α2和α3链基因存在多态性位点，其表现型为两链中1个谷氨酸或精氨酸位点被色氨酸取代，氨基酸的突变可能导致Ⅸ型胶原与基质连接的完整性受到破坏，Ⅸ型胶原易于被胶原酶或蛋白酶破坏，椎间盘可早期发生退变或加速退变程度。另外，Ⅱ型胶原基因突变导致遗传性骨软骨发育不全病、身材矮小、侏儒症、脊柱畸形已为大家所公认〔8〕。今后的研究可能会更多的集中在胶原和椎间盘内其他小分子量的蛋白多糖上。
23 基质金属蛋白酶。
椎间盘内细胞外基质成分降解是椎间盘退变发生的重要步骤之一，基质金属蛋白酶类（MMP）是细胞外基质中重要的降解酶类，MMP对椎间盘退变的发生发展起着重要作用。Kanemoto等〔9〕对退变的椎间盘进行MMP3免疫组化研究发现MMP3水平较其抑制因子的水平明显增高。MMP3基因序列中启动子区域存在有5个核苷酸（5A）和6个核苷酸（6A）等位基因多态性，5A表现型对MMP3基因调控表达的效率比6A表现型高达2倍〔10〕。Takahashi等〔11〕研究发现MMP3启动子序列基因多态性在老龄人口中和椎间盘退变有关联性，椎间盘退变的发生在5A5A或5A6A表现型人群较6A6A表现型人群增多，两者比较有明显统计学意义。可能由5A5A或5A6A表现型个体MMP3高效表达，MMP3产物增加聚集于椎间盘基质中，使细胞外基质降解速度加快，导致椎间盘退变速度及程度不同。
24 白介素。
IL1诱导多种蛋白水解酶降解细胞外基质，是引起椎间盘退变的上游细胞因子之一，在椎间盘退变进程中起重要作用〔12〕。Solovieva等〔13〕报道IL1基因位点多态性的差异可能是加重椎间盘退变发生的风险因素之一。其通过对133名中年人腰椎MRI退变程度的表现和IL1基因位点多态性进行分析，发现IL1αTT基因型的个体中年时罹患腰椎间盘突出的风险较CC基因型大3倍。TT基因型的IL1与CC基因型相比，其转录活性强，表达IL1水平高，导致较强的炎性反应〔14〕。其他因素如吸烟、过度负重、创伤、精神压力等影响IL1水平，IL1基因多态性与椎间盘退变的关联性可能在于其不同基因型表达IL1水平差异，导致炎性因子在椎间盘含量不同，出现不同的退变差异。