丁卡因与酰胺类局麻药单用及联合肌注的小鼠半数致死量观察

【摘要】 目的:测定酯类局麻药丁卡因与酰胺类局麻药单用及联合肌注小鼠半数致死量（LD50），并探讨两种类型局麻药合用时的毒性相互作用形式。方法:清洁级雄性小白鼠105只，随机分为丁卡因组、利多卡因组、罗哌卡因组、布比卡因组、丁卡因—利多卡因组（丁利组）、丁卡因—罗哌卡因组（丁罗组）、丁卡因—布比卡因组（丁布组），共7组，每组15只。采用序贯法测定各组局麻药小鼠肌肉注射的LD50，求出Q值，并进行药物相似联合作用的Q检验。结果:小鼠LD50在丁卡因组为21.2 mg/kg，利多卡因组为186.9 mg/kg，罗哌卡因组为39.1 mg/kg，布比卡因组为25.7mg/kg；丁利组为丁卡因10.3 mg/kg，利多卡因82.2 mg/kg；丁罗组为丁卡因12.8 mg/kg，罗哌卡因19.1 mg/kg；丁布组为丁卡因14.2 mg/kg，布比卡因14.2 mg/kg。丁利组的Q值＜1，丁罗组、丁布组的Q值＞1，但P值均＞0.05，差异无显著性。结论:小鼠肌注局麻药全身毒性反应中，局麻药毒性丁卡因布比卡因罗哌卡因利多卡因，丁卡因与酰胺类局麻药联合应用时全身毒性表现为相加作用。

【关键词】 丁卡因 利多卡因 罗哌卡因 布比卡因 LD50 小鼠。

Abstract: Objective: To detect lethal dose 50 (LD50) of single or combination of tetracaine and amide anesthetic for mice and to investigate the fashion of interaction when combinating two local anesthetics. Methods: One hundred and five healthy male mice weighing (20±2)g were randomly divided into 7 groups (n=15): tetracaine group, lidocaine group, ropivacaine group, bupivacaine group, tetracaine—lidocaine group, tetracaine—ropivacaine group and tetracaine—bupivacaine group. Single or combination of local anesthetics was intramuscularly injected into mice by up—and—down method to determine LD50 of the drugs. On the basis of these data, the Q value could be acquired, and Q—test was done to verify the combination effects of two similar drugs. Results: LD50 of tetracaine, lidocaine, ropivacaine, bupivacaine was 21.2 mg/kg, 186.9 mg/kg, 39.1 mg/kg and 25.7 mg/kg, respectively. There were 10.3 mg/kg tetracaine and 82.2 mg/kg lidocaine in LD50 of tetracaine—lidocaine group, 12.8 mg/kg tetracaine and 19.1 mg/kg ropivacaine in LD50 of tetracaine ropivacaine group, 14.2 mg/kg tetracaine and 14.2 mg/kg bupivacaine in LD50 of tetracaine—bupivacaine group. The Q—value of tetracaine—ropivacaine group, tetracaine—bupivacaine group were more than 1, and it was less than 1 in tetracaine—lidocaine group, But there was no statistically significance. Conclusion: The systemic toxic reactions of local anesthetics ranging from high to low are tracaine, bupivacaine, ropivacaine and lidocaine when intramuscularly administrated. The interaction of tetracaine and amide anesthetic is additive.

Key words: tetracaine; lidocaine; ropivacaine; bupivacaine; lethal dose 50; mice。

区域麻醉在控制患者围术期疼痛和应激反应方面有其独到之处。临床上为了获得更完善的阻滞、更快的起效时间和更持久的镇痛时间，常常采用两种局麻药联合应用[1,2]，但目前对两种局麻药联合应用时的全身毒性反应的评价尚不一致。我们对丁卡因和酰胺类局麻药单用及联合肌注小鼠半数致死量（LD50）进行观察，探讨两种类型局麻药合用时的毒性相互作用的形式。

1 材料和方法。

1.1 实验动物和分组 清洁级ICR雄性小白鼠105只，由温州医学院实验动物中心提供，体重（20±2）g，随机分为丁卡因组、利多卡因组、罗哌卡因组、布比卡因组、丁卡因—利多卡因组（丁利组）、丁卡因—罗哌卡因组（丁罗组）、丁卡因—布比卡因组（丁布组），共7组，每组15只。小鼠体重：丁卡因组(19.0±1)g，利多卡因组(18.8±1)g，布比卡因组(19.4±1)g，罗哌卡因组(19.1±1)g，丁利组(19.1±1)g，丁罗组(18.7±1)g，丁布组(19.3±1)g，组间差异无显著性（P=0.655）。

1.2 方法 在动物预实验的基础上，采用序贯法测定小鼠肌注局麻药的半数致死量。选择小鼠大腿外侧股四头肌，用微量注射器抽取局麻药注射。每侧不超过0.1 ml，可两侧股四头肌注射，最大注射量不超过0.01 ml/g。肌注剂量按等比级数排列，剂量倍数选择1.1倍，具体级数根据实验调整。每组的第一只小鼠所用的剂量由预实验得出实验者认为最接近LD50开始，若前一小鼠存活，后一只小鼠就用高一等比级数的剂量；若死亡，用低一级的剂量，如此序贯进行，直至实验至预先已决定好的动物数为止。丁卡因组采用50 mg丁卡因粉剂（浙江九旭药业，批号20061104），用生理盐水配制成0.5%的浓度，初始剂量采用4.8μl/g，预设剂量等级分别是（3.3、3.6、4.0、4.4、4.8、5.3、5.9）μl/g。利多卡因组采用2%盐酸利多卡因（双湖制药厂，批号0606004），初始剂量采用9.1μl/g，预设剂量等级分别是（6.8、7.5、8.3、9.1、10.0、11.0、12.1、13.3）μl/g。罗哌卡因组采用0.75%罗哌卡因（瑞士阿斯利康制药有限公司，批号E3 1078），初始剂量采用4.4μl/g，预设剂量等级分别是（3.3、3.6、4.0、4.4、4.8、5.3、5.9、6.4、7.1、7.8）μl/g。布比卡因组采用0.5%布比卡因（上海第一制药厂，批号6H04003），初始剂量采用3.6μl/g，预设剂量等级分别是(3.0、3.3、3.6、4.0、4.4、4.8、5.3、5.9、6.4、7.1)μl/g。计算出丁卡因、利多卡因、罗哌卡因和布比卡因的LD50[3]。联合组从两种局麻药LD50质量比基础上，换算出两种局麻药的体积比进行混合。通过小鼠预实验，确定丁利组初始剂量为5.0μl/g，预设剂量等级分别是（4.1、4.6、5.0、5.5、6.1、6.7、7.4）μl/g。丁罗组初始剂量为5.0μl/g，预设剂量等级分别是（4.1、4.6、5.0、5.5、6.1、7.4）μl/g。丁布组初始剂量为5.0μl/g，预设剂量等级分别是（4.1、4.6、5.0、5.5、6.1、6.7、7.4）μl/g。在注射完成后立即用计时器开始计时，记录小鼠死亡时间，超过1 h记为存活。计算出7组小鼠的LD50及95%可信区间。计算丁利组、丁罗组和丁布组的毒性作用的Q值[3]。

LD50的计算公式：LD50=lg—1M；。

M=χ0＋I(A/N—1/2)（n项抄录“+”时）；。

或M=χ0＋I(A/N+1/2)（n项抄录“—”时）。

1.3 统计学处理方法 求出两种药物相似联合作用的Q值，并进行药物联合作用的Q检验[3]。