儿童急性淋巴细胞白血病治疗方案演进

【关键词】 儿童 急性淋巴 细胞白血病。

儿童急性淋巴细胞性白血病（Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL）是儿童时期最常见的恶性肿瘤，从上世纪50年代开始，儿童ALL化疗药物间不断优化组合，化疗方案不断更新，并且依照不同危险度分组来选择合适的化疗方案，儿童ALL的治疗效果得到极大提高。到上世纪90年代，发达国家儿童ALL的5年无事生存率（eventfree survival，EFS）达到70%～80%，总体治愈率近80%，最新的研究结果表明不久的将来儿童ALL的治愈率可达90%以上。 　　儿童ALL的治疗效果之所以能够取得如此明显的进步，主要归功于以下四方面工作：（1）更准确的危险度分型，按型选用化疗方案；（2）化疗药物合理组合，在保证疗效的同时，对危险度较低的儿童ALL病人降低了治疗强度并控制整个治疗时间，从而减少药物毒性；（3）改进了庇护所预防措施，采用全身大剂量甲氨蝶呤（HDMTX，5 g/m2）结合鞘内注射，减少髓外复发同时，使相当一部分患儿可以免除以往颅脑预防性放疗，即使需要放疗者也降低了放疗剂量，从而减少了治疗相关死亡率和放疗的远期毒副作用，提高了生存质量；（4）强有力的支持治疗，减少了化疗相关死亡的发生。

1 化疗方案的变更 　　在儿童ALL的治疗发展过程中，以下两个中心的化疗方案对整个儿童ALL的治疗方案有着深远的影响。

1.1 美国St. Jude儿童研究医院方案 　　St. Jude儿童研究医院30年间4个时期的化疗方案经历了以下变更［1］：（1）联合化疗开创期（时期Ⅰ，1962～1966）——联合化疗（combination chemotherapy）优于顺序性单药化疗（sequential administration of single agents），化疗药物剂量足量优于半量，通过这一调整病人的血液学缓解时间得到延长，但是这一阶段亚临床脑膜白血病的防治尚未取得进展，当时 高怡瑾，2000年于复旦大学上海医学院（原上海医科大学）获儿科学博士学位。现任复旦大学儿科医院血液肿瘤中心副主任，硕士生导师。曾先后在香港中文大学威尔斯亲王医院儿科学系、美国德州MD Anderson肿瘤中心儿科学系和美国Medical Center of Common Wealth University Virginia儿科学系进修，并在奥地利Innsbruck医科大学Tyrolean肿瘤研究所完成博士后工作。主要专注于儿童白血病、淋巴瘤和组织细胞疾病的临床治疗和研究，近年开始涉足儿童实体瘤的治疗，尤其是儿童骨肿瘤、中枢神经系统肿瘤和视网膜母细胞瘤的化疗。

5EFS只有9%左右，大部分儿童都在两年之内复发或发生其他不良事件；（2）控制脑膜白血病期（时期Ⅱ，1967～1979）——对ALL患儿头颅进行预防性2 400 cGy的放射治疗，并对有脑膜白血病的患儿进行鞘内甲氨蝶呤（MTX）注射，此期病人的5EFS由9%提高至36%，获得很大进步；（3）强化化疗阶段引入大剂量MTX并在化疗方案中加入了鬼臼类化疗药物（时期III，1979～1983）——将大剂量MTX全身性应用，新引入的鬼臼类化疗药物减少了肿瘤细胞对常规化疗药物耐药的问题，另外加上预防卡氏肺包虫病的治疗，5EFS在原先的基础上又增加了17%；（4）扩大强化治疗期（时期IV，1984～1988）——所有病人诱导缓解后进行早期强化治疗，且交替使用非交叉耐药的药物，此期的5EFS达到了71%。当然，取得如此显著的进展，离不开护理、抗感染治疗以及针对化疗副作用方面的支持治疗进展，但化疗方案的改善显而易见是占主导地位的。在St. Jude儿童研究医院最近发表的XIIIB临床方案中，儿童ALL病人的5EFS已达80.8%，8EFS达78.6%，鬼臼类化疗药物5年累积相关二次肿瘤发生率则仅为1.8%［2］。

1.2 BFM方案 　　ALLBFM（BerlinFrankfurtMunster）是德国柏林法兰克福蒙斯特急性淋巴细胞白血病研究协作组的简称，该机构在过去30多年一直致力于儿童ALL的研究和临床治疗，为儿童ALL研究做出了巨大贡献。与St. Jude儿童研究医院的治疗方案比较，BFM协作组的方案为多中心的临床研究，病例数大，结果更具有说服力，是很多国家（包括发达国家和发展中国家）制定儿童ALL治疗方案的样板。 　　该协作组对儿童ALL治疗的研究总结体现在以下四个方面［3］：（1）对于所有儿童ALL病人（即使是低危组病人）都实施再强化治疗（reintensificacion），BFM的再强化治疗包括了phase A的地塞米松/柔红霉素/长春新碱/门冬酰胺酶和phase B的环磷酰胺/阿糖胞苷/硫鸟嘌呤/MTX鞘内注射；（2）对于脑膜白血病的预防性放疗，放疗剂量可以减少到12 Gy，甚至可以由强化化疗阶段的全身大剂量MTX应用和鞘内注射所替代；（3）将包括维持治疗在内的全部治疗时间延长至24个月，这样比原来18个月的治疗方案更能减少全身复发的发生；（4）对泼尼松治疗窗（7天泼尼松单药治疗加上第一天鞘内MTX注射）反应不佳的病人（大概占到10%）复发可能性极大，预后很差。通过上述几个方面的工作，自1981年至1995年，BFM治疗协作组中8pEFS由65.8%上升为75.9%，包括中枢复发在内的累积复发率由10.1%降至5.0%以下，孤立的中枢复发也由5.3%下降到1.1%。