质子磁共振波谱在脑肿瘤中的应用进展
【摘要】 正确诊断脑肿瘤才能更好地对其处理和治疗。
1H MRS是获得肿瘤生化信息的非侵袭技术，其对传统的影像学技术提供了重要的补充。
对于非肿瘤性病灶和不易手术切除而需放疗或化疗的肿瘤性病灶，无创伤并准确判断病灶性质的方法可取代不必要的活检。
本文综述了1H MRS在脑肿瘤分类和分级中的应用，观察肿瘤的治疗反应和肿瘤进展情况，是决定肿瘤治疗计划的重要分子影像学技术。
【关键词】 1H MRS；脑肿瘤；诊断 氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，1H MRS）是获得组织生化信息，逐渐应用于脑内病灶分类的非侵袭性方法。
最早的MRS研究显示脑肿瘤与正常组织间1H波谱有明显差异［1］。
常用Gd—DTPA增强显示肿瘤病灶的性质和范围，但增强区外的1H MRS可显示异常，提示应用分子影像学方法1H MRS可改进脑肿瘤组织的确定并应用于决定放疗方案、立体定向活检的肿瘤定位以及手术切除范围［2］。
近年来，1H MRS已逐渐应用于临床和科研。
本文目的是总结当前1H MRS的应用：（1）诊断病灶；（2）肿瘤分级；（3）观察治疗反应和肿瘤进展情况；（4）协助制订治疗方案；（5）判断预后。
1 肿瘤1H MRS的意义 活体1H MRS可明确肿瘤类型与代谢特征间的关系，但受到诸多因素的干扰。
如：（1）肿瘤常为非均质性，其波谱来源于多种组织成分［3］；（2）肿瘤细胞多样性，存在坏死和囊变组织，在高度浸润肿瘤如胶质瘤中含有正常脑组织；（3）肿瘤生长速度、细胞代谢和细胞密度不一致，部分肿瘤可能含有不同级别的恶性肿瘤细胞；（4）由于小块活检的病理组织学诊断不一定代表整个肿瘤的特征，关键是确定恶性程度最高的部分。
因此，活体内4cm3或以上体积大小的波谱并不能同肿瘤的组织病理学诊断完全相关。
在不同肿瘤类型中可发现一致的1H波谱模式，统计学方法如模式识别已应用于确定波谱特征与肿瘤类型的关系，即使存在肿瘤非均质性［4］。
通过对细胞培养的高分辨率MR研究或活检可进一步获得活体1H MRS所提供的生化信息［5］。
应用HR MAS（高分辨魔角旋转）获得活检组织详尽的代谢信息与酸提取法不同，可与活体波谱直接比较［5］。
N—乙酰天冬氨酸（NAA；峰值位于2.05ppm）仅存在于神经元内，被认为是神经元的标志。
由于大多数脑肿瘤为非神经元性起源，NAA可减少或消失。
肿瘤病灶的1H MRS中出现NAA，提示浸润性肿瘤如胶质瘤混合活性神经细胞。
tCho（单峰位于3.22ppm，由胆碱、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱组成）波峰在脑肿瘤较正常脑组织增高，被认为是脑及其他组织肿瘤的标志［1］。
胆碱水平与胶质瘤、脑膜瘤的增殖潜力相关，后者由肿瘤组织Ki—67标记的免疫组化分析明确［6］，进一步证实tCho与恶性程度直接相关。
然而必须明确，脑膜瘤大多为良性且生长缓慢，但其胆碱值可与星形细胞瘤Ⅲ级的胆碱值相当［4］。
tCr（峰值位于3.04ppm和3.9ppm，分别源于磷酸肌酸和肌酸）在星形细胞瘤中减少，而在脑膜瘤、神经鞘瘤和转移瘤中消失［4］，与活体外观察的一致。
肌醇（mI，活体内表现为多种成分，单峰值为3.56ppm）可见于短回波时间（TE）中。
mI多见于星形细胞瘤中，低级别胶质瘤中增高，非胶质细胞瘤如神经鞘瘤和脑膜瘤中较低或消失［1］。
甘氨酸（Gly，峰值位于为3.56ppm）位置同mI一致，一些肿瘤中的3.56ppm峰值增高［4］，有时被标记为mIG。
位于3.56ppm的较低峰值见于星形细胞瘤的长回声波谱中，长T2中被认为是Gly而非mI。
肿瘤组织的HR MAS研究显示在星形细胞瘤中Gly和mI均增高，随着级别增加而降低，在脑膜瘤中消失。
宽的多重谱线（2～2.4ppm和3.8ppm）源于谷氨酸和谷氨酰胺（Glx）见于短TE。
Glx是脑膜瘤的重要特征，反映能量代谢变化即谷氨酰胺的部分氧化而非糖酵解，终产物为丙氨酸（Ala，双峰位于1.47ppm），后者在脑膜瘤中增高［4］。
谷胱甘肽（GSH，多重谱线位于2.9ppm和3.8ppm）是上述代谢通路的一部分，近来已确认在脑膜瘤的活体MRS中较星形细胞瘤高［8］。
乳酸（双峰位于1.33ppm）常见于肿瘤中，由于首选无氧糖酵解，高级别肿瘤中明显增高。
然而，乳酸水平与肿瘤级别或PET显示的代谢率相关性差［9］。
坏死或囊变区的清除率降低可致乳酸水平增高，与高级别肿瘤的糖酵解增高无关［9］。
脂肪（1.3ppm和0.9ppm）在短TE中是高级别肿瘤的特征，但在长TE中仅见于41%的高级别肿瘤，源于脂肪的T2弛豫时间远短于主要代谢物［4］。
大分子（MM，5.4，2.9，2.25，2.05，1.4，0.87）仅见于短TE波谱，由于其T2弛豫时间更短，在一定程度上，脂肪信号被认为是妨碍，它混淆了乳酸和丙胺酸，因此有时更倾向于长TE的研究。
动物研究显示，缺氧时甘油三酯以微滴储存于胞质中，5.4ppm MM波谱与凋亡相关；脂肪较少存在于非坏死组织中的事实显示脂肪与星形细胞瘤患者的预后相关［10］。
2 1H MRS分布 常规临床研究显示短TE（常为30ms）单体素波谱（SVS）检查具有快速、简捷等优点。
有助于分类的生化物质如mI、Glx、脂肪和大分子物质，均可见于短TE中。
肿瘤多为非均质性，肿瘤增强区的波谱反映组织学诊断的准确性最高，但并非所有肿瘤均增强。
早期研究显示造影剂可能影响肿瘤tCho信号［11］，但最近短、长TE研究显示无明显波谱改变［12］。
CSI可提供肿瘤异质性和浸润的信息，可获得分辨率高于1cm3的三维图像。
1H MRS临床应用进展缓慢的原因，需要特殊的软件以显示和分析波谱，特别是CSI所获得的大量资料。
而且，即使同种类型肿瘤存在固有的波谱多样性，意味着解读波谱需要临床波谱学专家。
然而，除了主观因素外，统计学是1H MRS分析肿瘤最可信的方法，如应用多重波谱特征、线性识别分析（LDA）或神经网络［13］。
缺点是需要较大的数据集以便模式识别程序鉴别不同波谱与肿瘤类型的关系。
有研究显示，应用长TE单体素波谱的LDA法对星形细胞瘤进行分级，在区分星形细胞瘤Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的总成功率为86%，而区分低、高级别的成功率为95%［11］。
分子影像学CSI同T2加权结合，模式识别形成疾病分类学影像，可对肿瘤进行分类及描述级别和坏死的异质性［3］。
近年来已有一种方法可自动确定CSI内体素的异常波谱并量化。
Cho—NAA指标（CNI）是衡量单体素内Cho/NAA比值偏离正常脑平均值（正常脑Cho/NAA标准差的范围）［14］。
在未治疗的胶质瘤中区别肿瘤与非肿瘤组织，CNI＞2.5时，其敏感性为90%，特异性为86%；活检的组织学证实。
并发现1/3～1/2的增强区外T2高信号区的CNI＞2.5［9］。
MRS进入常规临床应用还需做以下努力：加强对头皮脂肪信号抑制，以便短TE CSI常规应用；获得序列时间缩短；改善CSI资料的归档和显示；单体素波谱；自动处理和分类［14］。
3 MRS的肿瘤分级和预后判断作用 经联合治疗的低级别星形细胞瘤患者中，5年存活率约65%。
相反，恶性星形细胞瘤给予同样的治疗措施时，在15～44岁年龄组中，约65%患者的存活期达17个月，但在65岁年龄组中［6］，中期存活期为5个月。
因此，肿瘤分级对判断预后和制订治疗方案极其重要。
胶质瘤分级中最常用的指标是tCho/tCr，它随级别增加而增高［4］；短TE中随级别增加，mI/tCr或mI/tCho峰值下降。
TE为136ms与TE为30ms比较，前者的tCho/tCr比值更能辨别肿瘤和正常脑组织［4］，可能是胶质瘤在T2中tCho的值更高。
高级别肿瘤与正常脑组织相比，前者tCho可明显降低，这是坏死后细胞密集度的稀释效应。
脂质峰值在短TE中随级别增加而增高，而长TE中出现时提示为高级别肿瘤。
高tCho/tCr比值及脂质水平亦为恶性脑膜瘤和转移瘤的特征［4］。
相反，包膜性肿瘤，如脑膜瘤、生殖细胞瘤和转移瘤，邻近肿瘤的组织的波谱多为正常。
胶质母细胞瘤瘤周组织的tCho/tCr比值明显高于单发转移瘤，提示代谢分布图可用于鉴别这两种肿瘤，而其他方法不易区分。
依据代谢特征估计儿童脑肿瘤的恶性程度，必须考虑年龄因素［15］。
0～10岁儿童脑代谢物浓度的变化较大，NAA逐渐增高而mI降低；最明显的变化发生于1岁［1］。
与正常脑组织相比，NAA显著降低，tCho或tCho/tCr比值增高提示肿瘤；神经胶质增生仅tCho和mI轻度增高、NAA稍降低［15］。
tCho/NAA比值极高的患者存活时间明显缩短，并独立于肿瘤类型。
4 MRS鉴别诊断 尽管肿瘤中可见tCho/tCr比值增高（以及若无明显坏死时tCho增高）和NAA减少，由于其他病变可呈相似的特征，因此必须谨慎应用。
非肿瘤性病变可呈现肿瘤样波谱，包括炎症、梗死、多发性硬化、放射性坏死和胶质增生。
疑似肿瘤的241例中的6例呈肿瘤样波谱［16］，组织学证实为活性的星形胶质增生，tCho增高可能归因于“免疫系统和星形胶质的细胞成分的增殖”［16］。
胶质增生的波谱改变通常为mI和tCho中度增高以及NAA稍减少，而严重活性的胶质增生的波谱改变较明显，后者可同低级别肿瘤混淆［15］。