尊重事实改进肝硬化防治
【关键词】 肝硬化。
肝硬化是我国常见多发病，危害人体健康甚大。研究已经证实肝硬化主要继发于HBV或HCV慢性感染，特别前者占绝大多数，二者混合亦常见到，后者仅占极少数［1］。我国HBsAg携带率平均约10%，总数在1.2亿以上，其中约20%～30%可进展为肝硬化，数字庞大，不能忽视。由于对肝硬化本质的认识发展缓慢，肝硬化起于慢性酒精中毒连续了几世纪未能得到纠正，源于营养不良历经50多年亦尚未被明确否定。在这一背景下，治疗仅能盲目对症，病因未除，病变仍在波动或潜隐发展，结果又导致得出肝硬化不好治、肝硬化病理改变不能逆转的错误结论。20世纪60年代发现澳抗后，HBV研究得到较快发展，20世纪80年代明确证明肝硬化来自HBV慢性感染，据此防治收效明显［2，3］。但旧认识在医患中根深蒂固，至今仍然未能被彻底清除，因而防治改进亟待宣传，以慰千万翘首以待患者，尽快走向抗病毒治慢肝、防止肝硬化、消灭肝细胞癌的正确道路。
1 根据病因积极防治。
误认肝硬化起源于慢性酒精中毒已有200多年历史，由于不能全面圆满解释存在问题，20世纪中期又有学者提出营养不良可导致肝硬化。但临床和实验观察均不能圆满解释肝硬化的形成和发展，研究探讨只得不断进行。20世纪50年代随访肝活检，发现传染性肝炎，特别慢性病例肝组织慢性炎症较明显者，汇管区可见显著纤维组织增生，甚至插入肝小叶内，显示现今诊断早期肝硬化的表现，治后慢性炎症好转，则汇管区内纤维组织亦随之减轻或消退。提示肝组织纤维化与慢性肝炎病理变化紧密相关［4］。
20世纪60年代发现澳抗后，随即查明HBV抗原结构，继而建立PCR法检测HBV DNA，为HBV感染的研究提供有助条件。检查临床确诊的肝硬化病例血液，HBsAg阳性率高达97.1%，HBV DNA阳性亦达65.7%；合并HCV感染者亦常见，HCVAb阳性11.4%。HCV RNA阳性24.3%，未见单一HCVAb或HBV RNA阳性者［5］。收集肝硬化病例的肝活检材料，不仅可检出HBsAg和HBcAg，PCR法核查HBV DNA，阳性率达77.3%，含量平均高达108，明显高于血液［6，7］。近年观察又发现肝功能持续异常病例，血液虽多次核查HBVM均阴性，但在血液内单核细胞和肝细胞内仍可检出HBV DNA，阳性率分别为45%和58%［8］。提示HBV和肝硬化密切相关。
慢性肝炎肝活检病理检查早期证实在慢性炎症进展中，随之出现纤维化，连续观察纤维化，随着慢性炎症逐渐明显，待达一定形态特点，例如纤维插入肝小叶内，弓形纤维形成包边，则被划为早期肝硬化；慢性炎症持续存在，纤维组织在肝小叶内打乱正常结构，出现肝细胞岛和假小叶，但尚未见门脉高压表现则被定为代偿期肝硬化。慢性炎症导致纤维化，二者破坏肝组织正常结构，损坏正常功能。
流行病学观察，肝硬化病例感染HBV多起自婴幼期母婴或父婴垂直传播，或注射针不消毒或消毒不严，此时机体免疫功能尚未发育健全，入侵HBV不能被有效清除，形成免疫耐受，长期甚至终身携带病毒，不健全的免疫反应不断引起肝细胞免疫性损害，随着慢性炎症持续进展，随之出现纤维化，继发肝硬化。由于慢性炎症和纤维化发展常受多种因素影响，进展速度不一，平均自HBV入侵至肝硬化形成约经42年［2］。
现在已经很明确，肝硬化继发于HBV慢性感染，显然，预防肝硬化重点是防止HBV感染和有效抗病毒清除体内的HBV，易行有效，只要重视去做均能达到目的。
回顾历史，由于对形成肝硬化的病因长期误解，治疗原则尽是盲目对症，倡导在三高（糖、蛋白、维生素）一低（食盐）基础上，给予多方对症处理，虽可见某一表现有所改善，但实际病原HBV并无何变化，停治之后病情又再波动。这种短时药下症状改善，常被医患误认病愈，实际体内HBV并无变化，肝内慢性炎症和纤维组织增生仍在继续，症状表现短时改善实是假象，最大问题是慢性炎症和纤维组织增生的明显发展，可以引起医患注意，改变为潜隐进展，不为人所重视，结果慢性炎症和纤维组织增生仍在不断进展。这一人为假象又导致另一严重错误结论：肝硬化不好治，肝硬化的病理特征不能逆转。这一错误认识流传甚久，在医患中引起甚大悲观情绪。过去认为肝硬化不好治和肝硬化病理特点不能逆转，实际上是对症治疗并未影响引起肝硬化的病因HBV，对症治疗形势表现是在治疗，实际上是并未治疗。肝硬化并不难治，肝硬化的肝脏病理特征亦非不可逆转，问题是是否给予有效的抗病毒处理，清除体内HBV病原微生物。
现在是已查明HBV进入体内可导致肝脏免疫性损害慢性炎症，慢性炎症继续进展必然随之出现纤维化，纤维化发展到一定的病理特点，而进入早期肝硬化，代偿期肝硬化。正确理解，肝硬化实是慢性肝炎的续发症。显然，抗病毒治疗慢性肝炎，清除体内HBV，慢性肝炎病理改善恢复，纤维化必随之减轻，形成肝硬化的一定纤维化病理特征，亦即随之逐渐减轻、消退。医学需要不断发展提高，广大肝硬化患者更希望医者走出肝硬化诊治防治误区，尽快得到有效的抗病毒治疗，值得大力重视。
现在已知肝硬化是继发于慢性肝炎，慢性肝炎又是HBV在病体肝脏内引起持续性免疫性损害，治疗肝硬化必须先消除肝内慢性炎症，消除慢性炎症，清除体内HBV是必由之路。显然，治疗肝硬化重点在于有效的抗病毒处理，积极治疗慢性肝炎。近年来慢性肝炎的治疗原则已在逐渐改观，抗病毒治疗原则已在逐步受到重视。根据形成慢性肝炎的原理，探讨实践得出两条可行道路：一是试用免疫调节剂改善提高病体免疫功能，打破免疫耐受，进而抑制清除体内HBV；一是试用有效药剂阻断HBV复制。
试用我国研制开发的新型免疫调节泰来肽治疗70例肝硬化，平均治疗5个月，72.9%临床治愈，基本治愈11.4%，进步14.3%，无效1.4%。ALT正常98.6%，HBV DNA阴转34.8%，合并HCV感染者，HCVAb和HCV RNA阴转分别为25.6%和26.2%；肝活检复查61.9%早期肝硬化病理特征消灭，代偿期肝硬化71.4%病例原有假小叶消退。肝硬化病理特征的消退与治疗时间密切相关。时间延长消退多见。
20世纪90年代核苷类化合物贺普丁实验观察证明可在HBV DNA生成的第三步阻断其合成，试用观察HBV DNA约50%可获阴转，但因对生成第一二步无作用，HBeAg阴转仅达10%左右，停药后极易反跳，长期使用又易出现YMDD变异耐药。试将泰来肽和贺普丁联用，取长补短，结果获得甚好效果，平均治疗4个月，HBV DNA和HBeAg阴转平均分别可达96.1%和79.3%，肝功能转正常者达94.8%［9］。二者联用明显提高疗效，是一值得继续探讨提高治疗的方法。
HBV感染人体后，检查证实HBV DNA可进入多数主要脏器细胞内，例如肝、肾、胃、脑、脾、骨髓等，特别细胞内含量明显高于血液，因而血液内检查阴性不能肯定细胞内亦已阴转。临床对比观察血液内HBV DNA已阴转，肝功能亦正常，但肝细胞内仍检出者可达20%以上；证明治后血液内阴转，仍需继续治疗，争取HBV DNA含量较高，细胞膜影响药物浓度的细胞内亦获阴转，防止停药后反跳［6］。纤维化的停止发展，继而消退恢复更需时日，因而在自觉症状消失、肝功能正常、HBeAg阴转、HBV DNA阴性复查持续3～6个月才宜试行贺普丁，续用泰来肽巩固免疫功能防止再次波动，更好治疗仍有待探讨研究［10，11］。