基于水通道蛋白浅析“肾主水”现代医学内涵

摘要：水通道蛋白（AQPs）是一族细胞跨膜蛋白，许多研究发现AQPs在肾脏中表达的变化对揭示各种疾病导致水代谢平衡紊乱具有重要意义，而中医理论认为“肾主水”功能在维持机体内津液代谢方面起主宰作用，但其作用机制尚需明确，故从分子水平，探讨“肾主水”与水代谢紊乱和AQPs表达之间的关系，可以进一步认识“肾主水”的现代医学内涵，从而为中医药治疗水代谢紊乱疾病提供客观理论依据及新思路。

毕业论文网 　　关键词：肾主水；水通道蛋白；水液代谢 　　中图分类号：R22 文献标志码：A 文章编号：1007—2349（2016）08—0015—04 　　“肾主水”是肾藏象理论的重要内容之一，如《素问?逆调论》：“肾者水脏，主津液”，中医理论认为“肾主水”对津液代谢的所有环节均起着主持和调节作用，但其作用机制及靶点尚需明确。

AQPs是一族细胞膜上高效转运水分子的特异性孔道蛋白，其对维持机体水平衡有着重要作用，随着近年对AQP1和2在肾脏疾病中功能表达的深入研究，可从分子水平上揭示“肾主水”的现代医学内涵，为临床治疗提供新思路、新方法。

1 AQP1、AQP2的现代研究 　　AQPs是一族细胞膜上高效转运水分子的特异性孔道蛋白。

迄今为止，在哺乳动物体内已发现13个水通道蛋白（AQP0—AQP12）。

现代医学研究发现，AQPs广泛分布于神经、呼吸、消化、泌尿等系统的组织细胞中，而肾脏作为维持机体水代谢平衡最重要的器官，至少存在9种水通道蛋白（AQP1—AQP8和AQP11），是体内AQPs含量最高、分布亚型最多的组织[1—3]，因此，研究AQPs在肾脏中表达的变化对于揭示肾脏疾病导致水代谢平衡紊乱的机理具有重要意义。

而在水通道蛋白中AQP1、AQP2对机体水平衡、体液容量、渗透压等调节都尤为重要。

AQP1主要分布于在肾脏近端小管的顶质膜和基底侧膜，以及髓襻降支细段和直小血管降支。

AQP1在肾脏近曲小管等重吸收过程和尿液浓缩中起重要作用，正常成人每日肾小球滤液约90%经AQP1转运，离体实验证明，AQP1缺失导致近曲小管和亨利袢降支细段的渗透性及重吸收能力降低，逆流倍增系统遭破坏，AQP1基因敲除小鼠可出现尿液浓缩功能严重受损，表现为多尿、多饮，在限制进水的情况下会出现较对照组更为严重的脱水现象[4]。

而AQP2主要表达于肾脏集合管的主细胞管腔膜和靠近管腔膜的囊泡内，是受血管加压素（AVP）调控最主要的肾脏水通道蛋白，李鹏[5]等将肾病综合征（NS）患者分为水肿组和非水肿组，以非NS患者为对照组，以免疫组织化学方法检测各组患者肾脏AQP2的表达，结果显示NS患者集合管AQP2表达与对照组相比明显增加，且以水肿患者更为显著，提示集合管AQP2与水重吸收增多关系密切，同时NS患者体内AVP水平明显高于健康人，提示了AVP水平增高与刺激AQP2合成增加有关。

2 “肾主水”的中医内涵 　　“肾主水”即肾具有蒸化和输布津液输布和排泄的功能。

中医理论认为机体水液代谢主要与肺、脾、肾、三焦等有关，在正常情况下，水液代谢是通过肺的宣降，脾的转输，肾的温煦气化，以三焦为通道，输送到全身，经代谢后的水液，则化为汗液和尿液等排出体外。

《素问?水热穴论》指出：“少阴何以主。

肾，肾何以主水？歧伯对曰：肾者，至阴也，至阴者，盛水也；肺者，太阳也，少阴者，冬脉也，故其本在肾，其末在肺，皆积水也。

”因此中医认为肾脏在调节体内水液平衡方面起着主宰作用，肺、脾对水液的气化，均有赖于肾中精气的温煦气化。

一方面，肾阴肾阳是脏腑生理活动的原动力；另一方面，肾气对水液有固摄作用，如《素问?经脉别论》记载：“膀胱，州都之官，津液藏焉，气化则能出矣”，肾与膀胱相表里，膀胱贮藏水液，其开阖功能依赖于肾气的推动，只有肾气充足，气化正常，固涩有权，膀胱开阖才能有度，若肾虚气不化水，则可导致小便清长、尿量增多等病理现象；若肾中精气的温煦气化失常，开阖失司，则可发生水肿、尿少等病理现象，即《素问?水热穴论》记载：“肾者，胃之关也，关门不利，故水聚而从其类也，溢于皮肤，故为跗肿，聚水而生病也。

” 　　3 “肾主水”理论与AQP1、AQP2的关系 　　《素问?经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀耽，水精四布，五经并行。

”这与“水通道蛋白广泛存在于呼吸、消化、泌尿等器官，起到介导水跨膜转运的作用，是维持机体水液代谢平衡的分子基础”的现代研究结果具有相似之处，因此推测肺、脾、肾对水液代谢的调节作用是通过水通道蛋白实现的。

然而肾为先天之本，脏腑之本，维持体内水液代谢平衡，关键在于肾中真阴真阳的协调，基于AQPs在肾脏的广泛分布及丰富表达，可推测AQPs是“肾主水”功能发挥的分子生物学基础。

生理状态下，肾阳充足，温化相宜，则阳开阴合，封藏有度，启闭有节，若肾阳亏虚，不能化气摄水，则会导致闭藏不固，行水不能，开合失司，输布失常，临床上常表现为水肿、小便不利等，而现代研究发现这些症状可以出现水通道异常，例李屹[6]等采用腺嘌呤制备肾阳虚模型大鼠发现，模型组大鼠尿量增加，渗透压较正常组大鼠明显降低，同时采用定量PCR法观察到模型组大鼠肾脏组织中的AQP1含量较正常组明显下降，而太史春[7]等观察了肾气虚模型大鼠肾脏AQP2的表达情况，研究证明肾气虚模型大鼠尿量增多与肾AQP—2mRNA及肾AQP2表达减少有关。

临床上为维护“肾主水”常采用温阳、滋阴、活血等中药方剂，取得了很好的疗效，而研究发现这可能与改变AQPs的表达有关。

31 温阳类中药方剂 张昕贤[8]等发现AQP1基因在腺嘌呤肾阳虚模型大鼠肾组织的表达下调，经补益肾阳的肉苁蓉干预后AQP1基因在肾组织表达显著上调。

操红缨[9]等建立肾阳虚多尿大鼠模型，采用缩泉丸治疗，与去氨加压素治疗对照，观察缩泉丸对AQP2—mRNA及加压素二型受体（AVPR—V2）mRNA的影响，结果表明模型组大鼠肾脏AQP2—mRNA及AVPR—V2mRNA表达比正常对照组明显降低（P 　　于化新[10]等对慢性肾衰大鼠的研究发现肾脏AQP2表达下调可能参与慢性肾衰水液代谢紊乱的形成，而通过右归丸干预，发现治疗组大鼠肾内AQP2表达明显高于模型组，因此推断右归丸可能通过温补肾阳，提高肾内AQP2表达，从而恢复人体水液的正常代谢、改善慢性肾衰所出现的多尿、尿比重下降等尿浓缩功能障碍的症状。

真武汤是温阳行气利水的经典方，洪春兰[11]等实验结果显示经真武汤干预后的肾阳虚大鼠尿量和饮水量均减少，肾组织中的AQP2含量显著升高，水液代谢紊乱症状显著改善。

乔铁[12]等通过阿霉素肾病大鼠模型，观察防己黄芪汤对该模型大鼠蛋白尿、AQP2的影响，发现AQP2参与肾病综合征水肿的发生发展，阿霉素肾病大病AQP2含量升高，使得重吸收水平增加，加速水肿发展，而防己黄芪汤能改善阿霉素肾病大鼠蛋白尿、水肿的作用，其机制可能与降低肾组织AQP2浓度有关。

综上，采用温补阳气而恢复“肾主水”功能的机制可能是主要通过调节肾脏AQP1、AQP2的表达，进而改善肾脏尿浓缩功能，纠正水代谢平衡紊乱，达到保护肾功能的作用。

32 滋阴类中药方剂 猪苓汤出自《伤寒论》，方中由猪苓、茯苓、泽泻、滑石、阿胶组成，取利水渗湿与清热养阴并进，主治水热互结证，徐文峰[13]等通过阿霉素肾病大鼠模型，探讨猪苓汤对大鼠肾脏AQP2 表达的影响，阿霉素肾病以典型肾病综合征为特征，实验发现AQP—2mRNA及蛋白在注射阿霉素后逐渐升高，与模型组相比，猪苓汤可下调AQP—2mRNA及蛋白表达，增加阿霉素大鼠尿量，改善肾病综合征水钠代谢紊乱。

亦有研究表明方中使用的猪苓、泽泻水提取物可抑制大鼠AQP—2mRNA和蛋白表达，减少水重吸收而发挥利尿作用[14—15]。

徐文聃[16]等通过观察六味地黄丸对肾阴虚型AQP1的表达发现，模型组大鼠肾组织中AQP—1mRNA表达升高，经六味地黄丸治疗后，大鼠的饮水量、尿量得到显著改善，AQP—1mRNA和蛋白表达有所下调，提示肾阴虚模型大鼠可能由于肾组织AQP1含量升高，导致肾脏对水的重吸收增强，从而尿量减少，六味地黄丸可能通过下调肾组织中AQP—1mRNA和蛋白表达以纠正肾阴虚大鼠水液代谢紊乱。

33 活血类中药方剂 唐容川《血证论》中记载：“瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”。

《活血化瘀专辑》亦曰：“血与水，上下内外，皆相济行，故病血者，未尝不病水；病水者，亦未尝不病血也。

”故可见，血瘀可以导致甚至加重水肿的发生发展，郭炳华[17]等建立糖尿病大鼠模型，分别予泽黄颗粒（黄芪、山药、丹参、泽兰等）和格列吡嗪干预，采用免疫组化、Western—Blot、RT—PCR检测大鼠AQP2蛋白和基因的表达水平，采用ELASA法检测大鼠尿中AQP2的浓度，结果表明，泽黄颗粒可明显改善大鼠“三多一少”症状，且可显著降低大鼠肾组织中的AQP2蛋白及mRNA的表达和尿液内AQP2的浓度，故可推测泽黄颗粒化瘀利水的药理机制与降低DM肾组织和尿液内AQP2的表达有关，且该研究还建立了尿液AQP2检测方法，结果显示尿液内AQP2浓度与肾组织AQP2蛋白表达呈正相关，为临床开展尿液AQP2检测以评价肾脏浓缩功能提供了依据。

4 展望 　　“肾主水”是肾藏象理论的重要组成，其高度概括了肾脏在调节水液代谢方面的重要作用，AQPs是作为机体调节水平衡的重要蛋白，其AQPs家族成员众多，且在肾脏分布广泛、表达丰富，在肾脏病的发生发展中扮演关键角色，但其成员间是否存在相互作用仍未明确，中医药在治疗机体水液代谢紊乱有着独特的优势，但究其机制还有待阐明，随着水通道蛋白的发现及不断研究，使得从分子机制水平揭示“肾主水”的现代医学内涵成为可能，而中医药具有多靶点、多途径、多角度整体调整机体功能的特色和优势，同时亦为治疗水液代谢紊乱提供新靶点、新思路。

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