乙型肝炎病毒相关性肾炎的中西医治疗进展
【关键词】 肝炎病毒 乙型 肾炎 中医药疗法 综述。
乙型肝炎病毒相关性肾炎(HBV associated glomerulonephritis，HBV—GN)是乙型肝炎患者肝外组织病变的一种。乙型肝炎病毒感染合并原发性肾小球肾炎的发生率为6.8%～20%［1］，为临床常见病，治疗比较棘手。近年来，随着医学工作者对HBV—GN关注和认识的加深，在西医和中医治疗方面均取得了较大的进展，现综述如下。
1 西医治疗 目前对HBV—GN尚缺乏特效治疗，一般涉及抗乙型肝炎病毒(HBV)和针对肾病的治疗。治疗目的是清除HBV，使肝肾病变稳定。
1.1 抗病毒治疗 因HBV—GN是HBV感染所致，所以清除HBV是对因治疗。有研究分析指出，若乙型肝炎病毒复制得到控制，则血尿、蛋白尿等肾脏受损表现则相应得到明显的控制［2］。拉米夫定为脱氧胞苷类似物，对乙型肝炎病毒有很强的抑制作用。文献资料表明，口服拉米夫定治疗HBV—GN的效果是值得肯定的，在肾脏症状缓解的同时，肝脏功能还能得到提高［3～5］。但是这些报道均是对小样本资料的统计，其总有效率仍有待在更大范围进行更深一步研究中得出。此外，拉米夫定主要经肾脏排泄［6］，当肾功能严重受损时其疗效尚不明确，因此拉米夫定在治疗HBV—GN中的应用有待进一步研究和探讨［7］。 由于乙型肝炎病毒的变异产生对拉米夫定的耐药，新一代的核苷（酸）类似物如阿德福韦酯和恩替卡韦已广泛用于临床。2007年美国肝病研究学会（AASLD）《乙型肝炎实践指南》则提到最新一代核苷（酸）类似物替比夫定、恩曲他滨，适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者及病毒变异程度高者，并已取得了显著疗效［8］。虽然这些药物在抑制肝内病毒复制方面取得了显著疗效，但尚无关于这些药物在肾组织内浓度情况的临床研究和报道，在抑制肾内HBV复制情况不明确。因此，这些药物也将是以后临床努力的方向。 有学者研究认为，作用于HBV和肾病二者兼及的药物应首推干扰素［9，10］。韩咏梅等［9］采用α—干扰素(α—IFN)治疗HBV—GN（其HBV复制指标阳性）23例。每次500万单位，每日1次肌肉注射，15日后改为隔日肌肉注射，6个月为1个疗程。结果：总有效率91.3%。α—IFN是一种具有抗病毒、肿瘤和双向调节免疫功能的糖蛋白。α—IFN可通过破坏多核糖体阻止病毒蛋白质合成；其还能激活免疫细胞，增强免疫识别，从而清除被感染细胞。但是干扰素是一种免疫激活剂，其免疫激活效应又有使肾炎加重的危险；再者，肝硬化患者使用干扰素亦受到限制［11］，故α—IFN治疗HBV—GN的适应证及疗程应进一步研究。2006年中华医学会肝病学会发布了《慢性乙型肝炎防治指南》，明确了慢性乙型肝炎抗病毒指南，但目前并无HBV—GN的抗病毒标准，这将是以后临床努力的一个方向。
1.2 免疫抑制剂治疗 有学者认为，使用免疫抑制剂（激素或细胞毒药物）治疗HBV—GN疗效较好。李玉斌等［7］在62例HBV—GN 的诊断与治疗分析中指出，HBV复制指标阴性的患者进行泼尼松正规治疗［1 mg/(kg·d)，6～8周后规律减量］，其总有效率达75%以上。激素可抑制特发性免疫反应，小剂量激素能促使机体巨噬细胞起到吞噬作用，并有促进肝细胞合成蛋白质和保护肝细胞的溶酶体膜和线粒体作用。但有学者指出，免疫抑制剂可延缓宿主对HBV 的清除能力，使乙型肝炎病毒复制增强，有可能加重肝细胞损伤，或使肝炎复发［12］。因此，应密切观察HBV复制指标，对于乙型肝炎病毒学指标阳性的患者，多先给予抗病毒治疗，使HBV—DNA转阴或下降到理想水平后，再联合激素治疗，可取得理想的疗效。 霉酚酸酯作为一种新型的免疫抑制剂，1995年经美国食品及药品管理局(FDA)批准用于肾移植以来，取得较大进展。其在体内快速水解为麦考酚酸，通过非竞争性、可逆性强有力地抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断鸟嘌呤核苷酸的合成途径，抑制DNA的合成。因此，霉酚酸酯可选择性抑制T、B淋巴细胞的复制和增殖，抑制黏附分子糖基化，抑制特异性抗体的产生，减少或抑制细胞因子产生。霉酚酸酯的优点是具有免疫抑制作用，且无明显肝毒性、肾毒性和骨髓抑制作用，亦无致高血压、糖尿病、胰腺炎及骨质疏松等副作用［13］。汤力等［14］采用霉酚酸酯治疗HBV—GN 18例，治疗3个月总有效率66．7%，治疗6个月总有效率88．9%。但是，目前临床上对该药用于HBV—GN的报道甚少，缺乏大样本的临床实验研究，疗效不甚明确，仍需以后的进一步研究。
1.3 联合治疗 邓声莉等［15］采用来氟米特、泼尼松和贺普丁联合治疗HBV—GN 14例。来氟米特 20 mg/d、泼尼松 30～40 mg/d和贺普丁（拉米夫定）100 mg/d，3 种药物联合使用，丙氨酸氨基转移酶(ALT )升高的患者同时予护肝降酶对症处理，疗程3 个月。结果：总有效率85.7%，且无明显肝肾毒性、骨髓抑制等不良反应。来氟米特是一种嘧啶合成抑制药,主要通过抑制DNA 合成过程中促进嘧啶合成的二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶核苷酸的合成，同时抑制酪氨酸磷酸化，抑制白细胞介素—2（IL—2 ）基因的启动转录，阻断活化淋巴细胞的增生及细胞周期进展，减少抗体生成。来氟米特还是一种各种炎症刺激诱导的核因子—κB (NF—κB) 激活的抑制剂，可抑制炎症和免疫活性，通过抑制辅助性T1淋巴细胞(Th1)的活化及调节 Th1 淋巴细胞向辅助性T2淋巴细胞(Th2)的分化而产生对T淋巴细胞增生的抑制作用，明显减轻了肾小球肾炎的病理表现，减少免疫球蛋白(IgG)免疫复合物在肾小球内的沉积。以小剂量泼尼松作为基础治疗，选择对肝细胞毒性小的来氟米特作为主要免疫抑制剂，选用贺普丁抑制乙型肝炎病毒复制。经过3种药物的联合治疗，乙型肝炎病毒相关性肾炎疗效显著，不良反应少。刘干炎等［16］在积极护肝、抗病毒（凡是HBV—DNA复制的患者均先给予或者同时给予干扰素或拉米夫定治疗）基础上，给予甲基泼尼松龙、氮芥、降纤酶［甲基泼尼松龙成人每次1 g、儿童20 mg/(kg·d)，盐酸氮芥0.08 mg/(kg·d)，降纤酶0. 01 U/(kg·d)， 均每日1次静脉滴注，连用3日］治疗HBV—GN 54例。结果：尿蛋白完全缓解18例，显效24例，有效14例，无效2例，总有效率96．3%，而且未见明显毒副作用。盐酸氮芥主要作用于 B淋巴细胞，使B淋巴细胞的增生和分化受抑制，抗体水平下降；可抑制辅助/诱导性T细胞及细胞毒/抑制性T细胞，干扰细胞释放炎性物质，并抑制纤维形成；不需经肝脏代谢转化，直接发挥作用，对肝脏无损害。盐酸氮芥与甲基泼尼松龙联合使用可以增加快速缓解率，减少复发率。降纤酶可以从纤维蛋白原分子上裂解纤维蛋白肽A，从而减少由于病毒性肝炎导致的严重的微循环障碍和甲基泼尼松龙冲击治疗时存在的暂时性的高凝状态，从而预防肾组织微血管血栓形成，保护肾功能。而且，这3种药联用可减少副作用，如甲基泼尼松龙可减少氮芥的胃肠道反应、骨髓抑制作用以及化学性血管炎的发生，降纤酶可改善甲基泼尼松龙导致的暂时性高凝状态。治疗期间严密观察肝肾功能变化，慎重、积极使用三联治疗。 HBV—GN是肝肾2个系统的疾病，目前的联合治疗多是辅助提高抗病毒治疗和免疫抑制剂治疗的疗效，降低副作用，仍需更多的研究来证实其可行性及有效性。