脑梗塞的神经保护治疗
摘要:近年来缺血半暗带和再灌注损伤理论的提出,更新了急性脑梗塞的临床治疗观念:神经保护治疗和溶栓治疗。但神经保护治疗的临床试验失败迫使我们不得不从整体、综合、多元化的角度重新思考这一措施,提出要辩证认识其与溶栓治疗的关系,采取个体化治疗和“鸡尾酒疗法”。
脑卒中是威胁人类健康的主要疾病,死亡率、致残率极高。在我国,脑血管病是第三位致死因素,代写医学论文其中缺血性脑梗塞占60 %～80 % , 致残率占第一位,导致患者生活质量下降,给社会及家庭带来严重的经济负担。新近一项全国性多中心研究表明[1 ] ,18～45 岁的青年脑卒中占脑卒中总数的9. 77 % ,这种发病年轻化的趋势更引起了人们的警惕和重视。神经保护治疗是20 世纪90 年代提出的一个变革性观点,从概念的提出到实验与临床应用,并非一帆风顺,引起了我们众多的思考。
1 医学理论的发展更新了临床治疗观念———神经保护治疗的提出。
不同于其他器官,脑组织几乎没有能量物质的贮存,能量的来源几乎完全依赖于糖的有氧代谢,其对血液的需要占心排出量的20 %。因此,脑组织对缺血缺氧非常敏感,在血液完全阻断后30 秒钟脑代谢即会发生改变,5 分钟～8 分钟后导致永久性伤害,出现脑梗塞。急性脑梗塞病灶由中心坏死区及周围的缺血半暗带组成。中心坏死区由于严重的完全性缺血导致脑细胞死亡;而缺血半暗带内仍有侧枝循环存在,尚有大量可存活的神经元。如果血流迅速恢复,部分损伤仍可恢复,如果没有及时有效的恢复,神经元将不可避免地发生坏死或凋亡。这就是19 世纪80 年代Ast rup 等提出的缺血半暗带理论。
脑动脉闭塞造成的脑缺血,从理论上讲,如果脑血流得以再通,氧与葡萄糖等的供应恢复,脑组织缺血损伤应得到恢复,但实际上并不尽然。许多学者观察到脑血流恢复后,原来缺血区域的脑组织可进一步受损。这种血流恢复后出现的导致受损组织细胞继续死亡的现象为再灌注损伤( reperfusion damage) 。再灌注损伤存在一个有效时间即再灌注时间窗( time window) 问题。如果脑缺血超过一定时间,不仅半暗带的面积大为减少,而且再灌注损伤发生的严重程度也将明显升高。然而,实验表明即使脑供血在较短时间内恢复,从显微水平和神经生物化学角度仍观察到它加剧了细胞的死亡。从这个意义上说,代写毕业论文缺血后的再灌注损伤几乎是不可避免的。目前认为,再灌注损伤的机制主要是:自由基的过度形成、神经细胞内钙超载、兴奋性氨基酸的细胞毒作用和酸中毒等一系列代谢影响,导致神经细胞的损伤。
缺血半暗带和再灌注损伤理论的提出,更新了急性脑梗塞的临床治疗观念,即超早期治疗的关键是抢救缺血半暗带,采取脑保护措施减轻再灌注损伤。由此,引出了急性脑梗塞的两种基本治疗策略:溶栓治疗和神经保护治疗。近年来,溶栓治疗方面已进行了许多研究,取得了较好的疗效,明显改善了卒中的预后。但由于3小时～6 小时的治疗时间窗过短而受限,仅较少患者能接受该疗法[2 ] ,而神经保护却有广泛的前景[3 ] 。
神经保护治疗强调的是早期与保护两方面的意义。缺血半暗带是神经保护的主要目标。应用神经保护剂能直接针对局灶缺血损伤所致的细胞生化和代谢的损害,调动内源性抗缺血和抗氧化机制,延缓和减轻自发性或溶栓后再灌注损伤,增强神经细胞对缺血的耐受,减少半暗带神经细胞死亡,减少梗死体积,促进神经功能的恢复。对于失去溶栓机会的患者而言,神经保护作用显得格外重要。因此,目前更多学者把希望寄托在不同机制神经保护剂的应用及开发上。
神经保护治疗的有效性已在大量的动物实验研究中证明。但遗憾的是,几乎所有的神经保护剂都有一个共同的命运,那就是动物实验有效,而临床试验无效,或因严重副反应限制了临床应用,出现神经保护治疗临床和理论的严重脱节[4 ] 。
面对这样令人困惑的结论,对可能的原因及对策分析如下:。
2. 1 没有超早期联合溶栓治疗,应充分认识神经保护剂与溶栓药的辩证关系。
动物的低灌注可以控制,但患者的低灌注状态差别很大,如果没有及时改善患者的脑供血,神经保护剂的作用则不能有效发挥。溶栓治疗使缺血区再灌注或建立适当的侧枝循环,在改善脑供血的同时,增加了神经保护剂进入靶部位的机会,保护脑组织尽可能少受各种代谢毒物的损害而改善预后。在溶栓前或溶栓过程中给予神经保护剂,不仅能增强神经细胞对缺血的耐受性,延长缺血半暗带的持续时间,从而延长治疗时间窗,增加静脉溶栓的机会。联合应用两种治疗措施,相辅相成,代写硕士论文更有利于抢救缺血半暗带,保护濒临死亡的神经细胞,促进神经功能的恢复。
2. 2 用药时间延误和方法不当,建议早期合理应用神经保护剂。
不同于动物实验的及时控制,患者就诊时间的滞后常常延误治疗。患者的有效剂量和疗程不能完全用动物实验类推,临床上经常因为考虑安全性问题而采取低剂量。并且神经保护剂的药代动力学决定药物是否能在治疗时间窗内达到靶器官。由于血脑屏障的阻挡和局部脑组织血液循环障碍,经胃肠道、肌内或静脉注射给药途径,可能不足以使损伤脑区获得有效的药物浓度。这些因素均可以影响神经保护剂的有效性。根据再灌注损伤理论,早期在有效时间,即再灌注时间窗内合理应用神经保护剂则显得异常重要,并且必须兼顾药物治疗的时效性与安全性。