活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的机理初探
【摘要】 子宫内膜异位症是妇科常见病，中医认为本病与血瘀有关，多采用活血化瘀之法加以治疗。本文就活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的机理进行综述。
子宫内膜异位症（EMT）是指具有生长功能的子宫内膜出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位，主要的临床表现是痛经，呈继发性并进行性加剧，月经异常，不孕和性交疼痛，盆腔包块等。近数10年来，医学界对其进行了大量不懈的研究。但迄今为止，子宫内膜异位症的真正病理生理学机制并未最终阐明。中医学无此病名，按其症状属于“痛经”、“不孕”、“癥瘕”等范畴。中医认为本病与血瘀有关，临床上多用活血化瘀法治疗，取得了较好的疗效。活血化瘀中药治疗子宫内膜异位症的作用机理可能与以下各方面有关。
研究表明，活血化瘀中药能直接抑制异位内膜的生长。常氏等［1］研究了活血化瘀、补肾化瘀及补肾方药对大鼠子宫内膜异位症异位内膜及在位内膜的影响，发现活血化瘀组异位包块明显缩小甚至萎缩（P0.01），光镜及电镜下异位内膜呈现明显萎缩相，对在位内膜无明显影响。提示活血化瘀方药能有效抑制大鼠内膜异位症异位内膜的生长和代谢而使其萎缩。余晓辉［2］等制备活血化瘀中药含药血清，干预体外原代培养的大鼠异位内膜和在位内膜细胞，结果发现活血化瘀中药含药血清对EMT模型鼠异位内膜的增殖有显著抑制作用而对在位内膜的增殖无明显影响。徐邦生［3］等也发现活血化瘀中药能促进大鼠EMT动物模型的异位组织消退，促进异位内膜细胞凋亡。
2 改善局部血液循环。
现代医学证实内异症患者存在血液流变学的改变，而活血化瘀中药可改善内异症患者的局部血液循环，改变盆腔瘀血病灶，从而达到治疗的目的。司徒仪［4］等自拟活血化瘀方药治疗102例内异症患者一疗程后，除血沉外，血液流变学各项指标（高切全血比粘度、低切全血比粘度、血浆比粘度、红细胞聚积指数、红细胞压积）与治疗前比较有显著性下降（P0.01）,其高粘滞血症得到了明显改善。皇甫礼［5］等对18例气滞血瘀型患者的血液流变学指标做治疗前后对比，发现有不同程度的改善（P0.05或0.01）。
3 调节免疫功能。
大量研究表明，免疫学变化在EMT的病理生理学中具有重要的作用。患者常伴有局部及全身细胞和体液免疫功能异常，主要表现为免疫细胞数量及功能异常、自身抗体产生、细胞因子含量及活性改变以及补体沉积等。
研究表明［6～8］内异症患者外周血及腹腔液中抑制性T细胞（Ts）显著升高，而细胞毒性T细胞（Tc）显著降低。腹腔液中单核细胞数量明显增多，其中70.3%为巨噬细胞，CD4/CD8比值降低，甚至出现倒置。在EMT患者，外周血淋巴细胞对自身内膜抗原的识别能力下降，对自身内膜细胞的细胞毒作用亦明显减弱。Oosterlynck［9］等证实外周血的这种细胞毒作用主要是由NK细胞介导的。NK细胞对子宫内膜细胞特异性识别和溶解作用的缺陷可能是EMT发病机理中的关键环节之一。韩璐［10］等认为EMT患者存在高雌激素水平和低NK细胞活性现象。EMT患者血中免疫球蛋白增高，多克隆B细胞活化出现各种非特异性抗体（如抗多核苷酸、抗组蛋白、抗磷脂抗体）及器官特异性抗体（如抗子宫内膜和卵巢抗体）滴度明显上升，细胞因子IL—1、IL—6、TNF等活性及含量异常及补体C3沉积。
活血化瘀中药可纠正EMT患者失衡的免疫状况，有效地改善临床症状和体征。曹立幸［11］等发现活血化瘀、软坚散结的妇痛宁对 EMT模型大鼠的脾脏NK细胞具有显著的调整作用。李佶［12］等用益气活血、化瘀通腑中药内异一号治疗EMT患者，结果患者外周血NK细胞活性升高，CD4降低，CD8升高，CD4/CD8比值下降，IL—2降低（P0.01）。52.38% 的患者EmAb转阴，与西药组比较差异无显著性（P0.05）。李淑萍［13］等研究了活血化瘀、软坚散结法对子宫内膜异位症模型鼠免疫功能的影响，发现活血化瘀组和腹痛宁组降低了血清IgG、 IgA 、IgM含量，提高了CD3、CD4、CD4/CD8比例及腹腔液NK细胞活性，IL—1、IL—6分泌水平有降低。曹立幸［14］等也通过动物实验发现活血化瘀、软坚散结的代表方妇痛宁，对子宫内膜异位症免疫功能异常具有显著调整作用。司徒仪［15］等研究发现莪棱胶囊具有较强的免疫调节作用，能抑制血清中EmAb水平。白淑芳［16］等发现中药活血化瘀煎剂通过降低子宫内膜异位症模型鼠腹腔液中的TNF—α水平抑制异位内膜的生长。
4 调节内分泌。
一直以来，多数学者认为子宫内膜异位症是雌激素依赖性疾病，其形成和发展是受激素调控的。子宫内膜异位症多发生于育龄期，异位内膜可因去势而萎缩，也可依存卵巢激素尤其雌激素而增加发展。激素需通过与相应组织中细胞的受体结合才发生作用，在异位灶的上皮与基质中均可检测到雌激素受体（ER）与孕激素受体（PR），但其含量较正常子宫内膜低且其周期性变化与正常子宫内膜中不一致。
活血化瘀中药可调节子宫内膜异位症患者的内分泌激素水平和激素受体水平。杨洪艳［17］等研究发现，活血化瘀、软坚散结的罗氏内异方在无显著性降低血清雌激素水平基础上，对ER、PR，尤其是异位内膜的ER、PR起降调作用。推测其可能原因为ER、PR除受甾体激素调节外，还受非甾体激素的调节。内异方可能通过非甾体激素降调作用而抑制内膜细胞，也有学者认为活血化瘀中药可影响异位内膜的超微结构。李祥云［18］等研究了中药“内异消”对兔实验性异位子宫内膜雌孕激素受体的作用，发现内异消对雌孕激素受体有直接作用也是其治疗内异症的机理之一。杨东霞［19］等发现活血化瘀方药对模型大鼠外周血清E2、P含量有不同的降调或抑制作用，具有调节内分泌的作用。
中药对EMT患者的神经内分泌也有调节作用。许丽芬［20］等研究了活血化瘀、软坚散结法（妇痛宁）对子宫内膜异位症大鼠模型神经内分泌的影响，检测了大鼠垂体、下丘脑、异位内膜组织中β—内啡肽、强啡肽，血清中内皮素—1等含量的变化，结果妇痛宁治疗组明显高于其他组，认为中药可通过神经内分泌的整体调节作用，达到治疗子宫内膜异位症的目的。付金荣［21］等通过大鼠实验发现，内异消能通过提高下丘脑β—内啡肽水平，产生镇痛作用，并提高外周血浆中β—内啡肽含量协助调节子宫功能。
5 抑制血管生成。
异位子宫内膜的种植、存活与发展离不开新生血管的支持，新生血管生成已成为子宫内膜异位症一个新的病因学说。与血管生成有关的因子VEGF、IL—8、bFGF、整合素等均参与了子宫内膜异位症的病理过程，提示血管生成在子宫内膜异位症的发病机制中起重要作用。目前研究较多，与血管生成关系最密切的是血管内皮生长因子。
血管内皮生长因子（VEGF）又称血管通透因子（VPF），是内皮细胞特异性的有丝分裂原，在生理及病理性血管生成中均有重要作用。不仅参与月经周期中子宫内膜的血管生成，而且与以过度血管生成为特点的病理过程密切相关。其主要来源为在位子宫内膜、异位子宫内膜及腹腔液中被激活的巨噬细胞。 Mclaren［22］等报道，在正常妇女腹腔液及EMT患者腹腔液中都有VEGF的存在，但EMT患者腹腔液中的VEGF含量明显高于正常对照组妇女。Donnez［23］等用免疫组化检测发现，EMT患者的在位子宫内膜和非EMT患者的对照子宫内膜之间在VEGF蛋白的表达方面有差异。
VEGF表达的调节机制目前尚未完全阐明。有研究表明［24］，局部氧浓度是调节VEGF分泌最为重要的因素，同时激素、细胞因子、生长因子及一部分癌基因及抑癌基因，高酸或低糖微环境都可不同程度地调节VEGF的表达。Sharkey［25］等发现，人体子宫内膜细胞在24h缺氧条件下离体培养，间质细胞及腺上皮分泌VEGF分别增加1.8～3.4倍水平。Smith SK［26］等发现月经期脱落的子宫内膜本身处于缺氧状态，是VEGF产生的重要来源，缺氧条件下子宫内膜细胞分泌VEGF上调。
VEGF在EMT的发病中起重要作用，近年来许多学者对其进行了研究。在中医药领域，有关中药治疗EMT对VEGF的作用之报道相对较少。俞超芹等［27］研究了内异方对子宫内膜异位症大鼠血管内皮细胞生长因子mRNA表达的影响,认为VEGFmRNA的过度表达与内异灶血管的形成相关。内异方可显著抑制异位内膜组织的生长，同时抑制异位灶VEGF mRNA的过度表达，减少异位灶血管的生成。张旭宾［28］研究了活血化瘀中药罗氏内异方对实验大鼠异位内膜VEGF的影响。发现罗氏内异方能够减少VEGF的染色强度，推测这可能是活血化瘀方法治疗子宫内膜异位症的机理之一。李佶［29］选取桂枝茯苓丸及鱼精蛋白做阳性对照，生理盐水做阴性对照，观察不同剂量益气活血化瘀通腑方对鸡胚绒毛尿囊膜（CAM）血管生成的影响。结果发现该方具有抑制CAM血管生成的作用，且作用大小呈剂量依赖关系。王若光［30］等运用活血化瘀药物治疗妇科血瘀证，结果证明许多活血药因剂量不同，而具有止血和行血的不同作用，即其效应的双向性。根据活血化瘀药作用的双重性以及血瘀证的微循环表现，提出这类药物对微血管生成因子和抑制因子有不同的调控效应。