微乳治疗系统靶向缓释性研究进展
【摘要】 通过对微乳给药系统靶向缓释性研究进行归纳，总结，旨在推动这一新兴治疗系统的普及与推广，为临床医疗与科学研究作出应有的参考作用。
近年来随着世界和我国药物制剂理论的发展和科研制剂技术的不断改进，促进了药物剂型，药效及制药技术的研究与发展。微乳（microemulsion，ME）作为一种药物剂型和载体，可提高水难溶性药物和脂溶性药物的溶解度，促进大分子药物在体内的吸收，提高生物利有度，并具有缓释和靶向性，其研究与应用日益受到医药界的瞩目。
1 微乳的微观结构及测定。
1.1 微乳微观结构 微乳是热力学稳定的、各向同性的、外观透明或半透明的分散体系，微观上依赖表面活性剂界面膜而稳定的微滴所构成。一般情况下，微乳由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂4部分组成1］ 。
1.2 微乳结构测定 微乳的微观结构测定，要测定其微观结构和乳液类型，以及液滴的大小和形状及分布，必须借助于先进的分析技术，目前用于研究微乳结构和性质的分析手段和技术有很多。主要包括:电导法，傅立叶变换红外光谱法（FT—IR）、NMRFT—PGSE法，冷冻蚀记电镜法及散射法［2］ 等。另外，散射法包括几种方法:小角度核散射法，照片关联能谱法［3］ ，匀时光散射法。较新的研究方法还有X射线散射、电子显微镜［4］ 、正电子湮灭、荧光探针法、NMR［5］ 、ESR、超声吸附、电子双折射等。
2.1 口服微乳制剂 微乳作为药物载体的突出的优点是可以提高难溶性药物或蛋白质和多肽类大分子药物口服制剂的生物制用度，增加药物疗效，达到缓释靶向的作用。Myers RA［6］ 提出，肽类微乳口服后可通过淋巴管（无首过效应）或肠系膜管（有首过效应）进入体循环。研究表明多肽类药物经胃肠道吸收 时，其生物利用度与微乳的内相液滴粒径、油相类型、 表面活性剂种类、pH及药物的油水分配系数等有关。Ghosh PK等 ［7］ 对无环鸟苷的口服微乳的生物利用度及处方设计进行了研究，得到了具有高效低毒的缓释口服微乳制剂。Actis GC等［8］ ，对环孢菌素微乳的长效生物利用度方面做了详细的研究，表明环孢菌素的微乳制剂可以对药物起到缓释作用，并在一定程度上增加了药物的生物利用度。
2.2 注射用微乳制剂 Valduga CJ等 ［9］ 用连有低密度脂蛋白的富含胆固醇的微乳（LDE）作为抗肿瘤药物依托泊苷的载体。因肿瘤细胞表面过量表达低密度脂蛋白受体，所以LDE—依托泊苷油酸盐可被肿瘤细胞选择性的摄取。因依托泊苷油酸盐的连接牢固，药物的毒性很小，而不影响药物抑制细胞增生的活性。即LDE可以降低毒性和将依托泊苷靶向输送到肿瘤组织。全新勇等［10］ 考察自制的尼莫地平微乳在小鼠体内的分布，结果表明，与传统的尼莫地平制剂（乙醇溶液）相比，本微乳制剂经静脉给药后具有较高的靶向性，可作为药物脑靶向载体。紫杉醇注射液Taxol在临床应用中常出现过敏反应，增溶剂聚氧乙烯蓖麻油（Cremophor—EL）是引起过敏反应的主要原因。所以He等［11］ 改变处方，采用卵磷脂、泊洛沙姆188和缩小用量的Cremophor—EL制备了紫杉醇微乳注射液。动物实验表明，猪对该微乳的过敏反应明显减轻。与Taxol相比，紫杉醇微乳在大鼠体内的消除速率慢，血药浓度高，血循环时间长，可以达到缓释及减轻毒性的目的。
2.3 透皮给药微乳 微乳作为透皮给药制剂的载体，具有增加药物的溶解度、提高药物的透皮速率、维持恒定的有效血药浓度;增加角质层脂质双层流动性，破坏角质层水性通道等优点。Trotta等［12］ 的实验证明，如果视黄酸（RA）乙醇液中存在缬氨酸甲基酯与苯丙氨酸乙基酯的离子对，此离子对能大大增加RA乙醇液的聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜的透过性，但是如果制备的RA的微乳中存在缬氨酸甲基酯与苯丙氨酸乙基酯的离子对则会降低RA微乳的透膜性，因为此离子对能增加微乳与PDMS膜的亲合力从而影响RA的通过，含有离子对的RA微乳在猪皮肤的透皮实验中也发现比无离子对的微乳及RA乙醇要慢的多，并显示RA微乳在皮肤中沉积，提示此类微乳可减少因药物在人体中吸收过快而引起的副作用。Ktistis G等 ［13］ 将普萘洛尔制成3种剂型:（1）吐温—80胶束水溶液;（2）肉豆蔻酸异丙酯（IPM），吐温—80、山梨糖醇、水制成的o.w型微乳;（3）IPM，吐温—80、脱水山梨糖醇单油酸盐、水制成的o.w乳剂。透皮吸收研究发现，3种制剂的渗透系数都随着吐温—80浓度的增加而减小。当给定吐温—80浓度时，3种制剂的表观渗透系数则为（1）（2）（3），说明普萘洛乐微乳的透皮率低于胶囊增溶系统，而高于普通乳剂。
3 小结与展望。
近年来，国内外学者对微乳增加疏水性药物的溶解度，提高生物利用度及其靶向缓释性能方面作了较多的研究。微乳是一种理想的靶向缓释药物的载体，将药物制备成微乳制剂，可达到较高的稳定性，能使药物免受降解，缓慢释放药物，使药物作用于病变部位，减小药物毒性，提高生物利用度等优点。但到目前微乳还未在药物给药系统中广泛使用。主要原因有:（1）形成微乳需要有高浓度的表面活性剂，一般为5～30%，对给药部位具有一定刺激性。因此应寻找高效低毒的表面活性剂，如泊洛沙姆，磷脂、胆酸盐和胆固醇等［14］ ;（2）一般油相均有刺激性，不适宜用作体内给药，且油相的选择对微乳的形成较为重要，为了增加药物的溶解度，增大微乳形成的的区域，应选用短链且对人体无毒性的油相，如花生油、大豆油、月桂酸异丙酯和肉豆蔻酸异丙酯等，Mele S［5］ 对微乳中的生物相容性的油脂成分进行了系统的研究，通过偏光显微镜，多核磁分光显微镜等证明了适宜采用的油相，为微乳制剂中选择适宜的油相提供了理论依据;（3）目前微乳制剂多用于西药及中药单一成分研究，然而微乳制剂也适合多组分或复方制剂。随着对微乳制剂中的油相、表面活性剂等的研制发展，选择无毒，无刺激性，无不良药物作用及生物相容性等药用辅料方面的研究，微乳制剂必将凭借其释药稳定、吸收迅速完全、高效低毒等特点在药剂学上有着更广泛的应用前景。