AMPA受体在学习记忆过程中的调节机制
摘要：海马等组织中的AMPA型谷氨酸受体数量的变化，对于人类学习和学习的基础机制长时程增强（LTP）和抑制（LTD）起着关键作用。
然而，AMPA型谷氨酸受体亚基的不同功能结构导致其在LTP和LTD过程中起着不同作用，了解这些机制对于理解学习和记忆的神经作用机制具有重要意义。
因此本文对AMPA受体在LTP/LTD过程中调节机制加以探讨。
下载论文网 关键词：AMAP LTP LTD 一、引言 其中，AMPA受体（AMPARs）作为最主要的谷氨酸离子型受体之一，在哺乳动物大脑调节快速兴奋性突触传递中发挥着重要的作用。
例如，记忆和学习过程中突触功效的改变会调节AM PARs的突触数量发生改变；同时，学习和记忆通过突触AMPARs增加促进了海马CA1区域突触传递的长时程增强（LTP）。
由于AMPARs在学习和记忆中的关键作用，近年来，有关AMPARs在LTP/LTD中作用，以及其活性依赖的补充机制问题受到了人们的普遍关注。
Opazo在201 1年提出了AMPARs到突触的三步转运模型的观点。
他认为，由于AM PARs不同亚基不同的结构，不同的辅助蛋白、不同的时间特性，在学习和记忆的基础机制LTP和LTD过程中起着特异性的作用。
二、谷氨酸AMPARs 谷氨酸AMAPRs是由4个不同基因编码的高同源亚型装配而成的四聚体。
所有的谷氦酸AMPARs亚基均包含一个细胞外氨基酸末端区域，三个跨膜结构域，一个细胞质折返环路和 个细胞内区域的羧基末端。
成年动物大脑99%的GluA2在M2通道607位点上（Q/R位点），并有带正电的精氨酸（R），而其他亚基在这个位点带有谷氨酰胺（Q）。
GluA2—R亚基存在对AMPARs异聚体的生物物理学特性有很大的影响。
因为，含有GluA2—R的AMPARs是Ca2+不可渗透性受体，属于低电导的线性电压电流关系。
三、AMPARs转运过程 Opazo在2011年提出了AMPARs到突触的三步模型的观点。
他认为，AMPARs到突触后膜主要包括三个连续步骤：第一，胞内AMAPRs包含囊泡到膜。
第二，侧扩散到突触位点。
AMAPRs在膜上是高度可移动的，突触外AMAPRs不止在突触外移动，并可以快速的进入突触。
AMPA受体的突触固定是通过连接PSD上PDZ包含的脚手架蛋白帮助实现的。
LTD过程中，AMPARs去膜过程可以直接发生在PSD和突触外细胞膜上。
四、AMAPRs的转运相关蛋白 AMPARs转运过程需要多个辅助蛋白的作用，但不同功能和结构的AMPARs亚基在LTP过程中所起的作用也不相同。
（一）蛋白4.1N调节GluAl到膜 蛋白4.1N具有固定谷氨酸受体在突触部位，调节基底信号传递和突触可塑性的作用。
蛋白4.1 N的血影蛋白结合，肌动蛋白结合两个区域，直接连接到GluAIC末端特定的结构域，调节GluAl的膜表达。
这些研究表明了蛋白4.1N在LTP过程中通过谷氨酸受体亚基GluAl到膜来影响记忆的过程。
（二）C—激酶1调节GluA2转运 C—激酶1（PICKl）是一个含有卷曲螺旋区结构域（BAR）的蛋白，其在PDZ区域与GluA2亚基C—末端区域直接交。
现已确认海马和小脑LTD需要PICK1与GluA2的交互。
当LTD诱发后，细胞内Ca2+水平上升，PKC活性上升，增强了PICK1与GluA2连接，促进AMPARs内吞，减少突触膜上的AMPARs数量，从而诱发LTD的产生。
同时，其在LTP起始阶段，释放GluA2亚基到膜，促进LTP的形成。
（三）LTP和LTD过程中不同亚基的转运时间特异性 AMPARs亚基由于结构、功能，以及转运所需要的辅助蛋白的不同，在LTP和LTD过程中有着不同转运机制和时间特异性。
研究者们发现，在LTP起始阶段GluAl同聚体或GluAl/3异聚体在突触后膜的固定增加，并伴侧扩散速度的增加，以及突触外膜胞吐作用增加。
同时，受到PICK1的调节，GluA2亚基在膜上数量轻微减少，细胞内内涵体回收到膜比例减少。
LTP发生5min后，带有GluA2亚基的内涵体回收到膜比例开始增加；同时，突触外膜上GluAl/2胞吐作用也随之增加，由此调控LTP的保持和膜内信号级联。
在LTD过程中，人们发现GluAl敲除的小鼠表现出突触抑制正常和增强失常的现象，而GluA2，GluA3和GluA2/3双敲除的小鼠都表现为正常，缺失GluA2和GluA3的细胞表现出正常的AMAPRs内吞作用。
这些证据提示，可能LTD与AMAPRs亚基特异性无关，主要是依赖于突触后膜上AMAPRs数量的减少。
五、小结 AMPARs在哺乳动物大脑中作为谷氦酸能受体的主要离子型受体，调节着中枢神经系统的兴奋性快速突触传递，其在作为学习和记忆的基础机制LTP和LTD中的重要作用也受到了人们的广泛关注。
由于AMPARs亚基的结构，功能和相关辅助蛋白差异性，在LTP和LTD过程中形成了一个非常复杂的具有时间特异性的转运作用机制，尽管近年来研究取得了一些进展，但仍有许多未知的司题等待着人们去探索。