抗帕金森精神症新药匹莫范色林
英国医生James Parkinson在1817年向学术界报告了6例震颤麻痹患者的临床表现，在1888年被神经病学家Jean Martin Charcot将此中病症命名为帕金森症（PD）。帕金森并是一种中老年常见神经退行性疾病，起病隐袭，进展缓慢，65岁以上老人中患病率达到1%～2%。其病理特征为细胞内核蛋白泛素化聚集、突出核蛋白错误折叠形成路易小体。临床主要表现为运动功能障碍，如一侧肢体的震颤或活动笨拙，进而累及对侧肢体，导致生活不能自理。帕金森的产生多被认为与多巴胺分泌减少有关，进而导致黑质致密带多巴胺能神经元死亡。这些不同程度的聚集主要发生于脑干、边缘、前脑以及新大脑皮质区域。 一、帕金森的流行病学及治疗 据调查，全球有大约1000万名帕金森患者，其中我国是患病人数最多的国家，其帕金森患者总数达200～250万，并以每年新增近10万例的速度递增。约70%的帕金森患者会进一步发展为帕金森痴呆，超过50%的帕本文由收集整理金森患者以及75%的帕金森痴呆患者有时会出现精神症状，如幻觉、妄想，严重者进一步表现出激动、攻击性等特征。这类病情尤为难治，严重影响患者及其看护者的情绪，降低生活质量，甚至会增加死亡的风险。 帕金森病目前依然是不可治愈的进展性疾病，在各种治疗方法中主要还是以药物治疗为主，而传统的精神分裂治疗药物多会引起多巴胺D2受体拮抗，进而产生不自主运动等副作用，令帕金森症状雪上加霜。因此，在治疗过程中应维持小剂量，缓慢增加，并且不可以突然停止用药。目前，用于治疗帕金森的药物主要是多巴胺类（左旋多巴和外周多巴胺脱酸酶抑制剂）。近年来也出现了一些新的非麦角碱类多巴胺受体激动剂，如普拉克索和罗匹尼罗等，普拉克索选择性作用于D3受体，有抗抑郁调节精神情绪的作用，罗匹尼罗对D2受体具有高选择性刺激作用。二者单独应用对早期患者有改善作用，与左旋多巴合用可减少后者的剂量及延缓长期应用左旋多巴的运动并发症的发生。阿扑吗啡为吗啡的还原状态，不具有成瘾性，属多巴胺受体非选择性激动剂，对D1和D2受体都有激动作用，皮下注射阿朴吗啡可以减轻关期症状，在注射后很短时间内可以有效改善运动症状。除此之外，单胺氧化酶B抑制剂可阻止多巴胺降解，增加脑内多巴胺含量，包括司来吉兰和雷沙吉兰。司来吉兰可增加左旋多巴的疗效，可减少左旋多巴用量及延长给药间隔时间，能延缓开关现象的出现，故该药单用或与左旋多巴合用治疗早期或中晚期帕金森病患者。儿茶酚—氧位—甲基转移酶抑制剂（COMT）存在于人体大部分组织中，它促使多巴胺代谢成为3—氧位甲基多巴，COMTI能抑制左旋多巴在外周的代谢，维持左旋多巴血浆浓度的稳定，增加脑内纹状体多巴胺的含量，与左旋多巴合用可增加其疗效，减少症状波动，此类药物有托卡朋，恩他卡朋。但对于伴有精神症的患者仅有低剂量的氯氮平被证实对患者有效，但氯氮平会增加粒性白细胞缺乏的风险，且具有致死、嗜睡、心肌炎及其他心血管、呼吸系统等相关的副作用，临床应用受到了限制。因此，在这一治疗领域，迫切需要疗效好，安全性高的药物。 二、抗帕金森新药匹莫范色林 匹莫范色林化学名称为1—（4—氟苄基）—3—（4—异丁氧基苄基）—1—（1—甲基哌啶—4—基）脲，是研究者通过R—SAT模型在一个含有130，000个分子的化合物库中进行高通量筛选并经过进一步的结构优化得到的高活性、高选择性的5—HT2A反向激动剂。一项关键的临床试验结果证实其具有良好的疗效及耐受性，2009年在美国获得突破性药物疗法资格，2016年4月获美国FDA批准上市。匹莫范色林会造成QT间期延长，因此在使用时应避免用于本身固有QT期延长的患者，且不能与已知会延长QT间期的药物，如IA类抗心律失常药（奎尼丁，普鲁卡因胺），3类抗心律失常药（胺碘酮，索他洛尔），治疗精神失常的药物（氯氮平，氯丙嗪，甲硫哒嗪），以及抗生素（加替沙星，莫西沙星）等合并用药。总体来说，匹莫范色林具有良好的耐受性，无明显安全问题，且不会造成运动功能恶化。 三、未来前景 针对目前帕金森精神症治疗领域尚未满足的临床需求，匹莫范色林可显著降低帕金森精神症患者出现幻觉、妄想的频率，且无运动功能恶化等副作用，是以临床需求为导向的理性药物设计的很好实例，该药物的发现，为帕金森精神症患者提供了新的治疗选择，除此以外，匹莫范色林用于其它适应症，如阿尔兹海默精神病、精神分裂症及失眠症等的临床试验正在进行中。