HLADR抗原与全身炎症反应综合征
全身炎症反应综合征（SIRS）最早由美国胸内科医师协会（ACCP）与危重症学会（SCCM）提出［1］。近年来研究发现，人类白细胞抗原DR位点（HLADR）与SIRS病情的进展及预后密切相关。本文将HLADR抗原与SIRS的研究进展进行综述。
1 HLADR抗原的结构与主要功能。
HLADR抗原是人体内主要组织相溶性抗原Ⅱ（MHCⅡ）类抗原中的一种，主要表达于B淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、血管内皮细胞和激活的T细胞，在胃肠上皮细胞上也有表达［2］。HLADR分子为二聚体结构，由非多态性的α链和多态性的β链组成。α和β链的可变区可识别并结合抗原或自身抗原，在机体免疫系统中发挥着许多重要功能。正常情况下，机体受到外来微生物或外源性的蛋白质刺激后，巨噬细胞及单核细胞等抗原呈递细胞（APC）先将其吞噬，并在细胞内与MHCⅡ类分子结合形成MHC多态复合物，然后转送APC表面的抗原受体，T辅助细胞识别后，继而激活T细胞、B细胞及巨噬细胞等免疫细胞，一方面发挥诱导和增强免疫应答的作用，另一方面与具有免疫抑制作用的CD8＋T细胞相互拮抗，调节免疫应答过程。如果HLADR抗原的表达减少或抗原递呈作用受到阻碍，机体就不能产生有效的免疫应答，导致机体不能有效地清除病原体，而使感染扩散及组织损伤加重。研究发现HLADR抗原表达过多可能与自身免疫性疾病（如自身免疫性肝炎）有关，HLADR抗原表达过少将会引起细胞免疫和体液免疫联合缺陷，尤其细胞免疫缺陷。
SIRS、严重SIRS、多器官功能障碍综合征（MODS）三者密切相关，是病情发展的不同阶段，而HLADR抗原的表达也与疾病的严重程度及预后关系密切。［3］研究发现，在大手术或严重创伤后，患者单核细胞HLADR抗原表达均有不同程度的下降，其下降幅度与脓毒症的发生以及死亡率相关。Volk等［4］发现在器官移植合并脓毒症的患者，CD14+T细胞HLADR表达大于30%的生存率为100%；而小于30%但能够被免疫刺激治疗逆转的生存率为90%，小于30%且不能被免疫刺激治疗逆转的生存率仅为8%；在腹部外科患者，没有或仅短期表达小于30%的生存率为88%，而小于30%持续超过5 d的生存率降至12%。因此建议以HLADR表达小于30%作为阈值，用于诊断免疫抑制并指导进行免疫刺激治疗和预测预后。Schwacha［5］从临床实验观察到，严重创伤后单核巨噬细胞功能发生明显改变，其吞噬及清除抗原能力明显下降，其中单核巨噬细胞产生细胞因子谱的改变，促炎因子及抗炎因子分泌均明显增加，表达MCHⅡ类抗原及其刺激分子能力下降，对机体细胞免疫功能造成明显抑制，并且这一改变与死亡率相关。Yupin HO等［6］对73例急性胰腺炎患者的HLADR抗原表达进行动态观察发现严重胰腺炎患者HLADR表达明显下降，存活患者HLADR表达会逐渐恢复正常，而死亡患者HLADR表达进行性下降，其表达水平与晚期死亡率密切相关，并发现患者入院第10天HLADR表达可以作为判断预后的指标，其敏感度和特异度较急性生理慢性健康评估（APACHE）Ⅱ评分和Ranson评分以及C反应蛋白都高。梅雪等［7］对78例SIRS患者（原发病为重症肺炎、急性坏死性胰腺炎、心肺复苏后、胸腹联合伤）进行动态观察，得到相似的结果。Martin等［8］对19例多发性创伤合并SIRS病人进行研究发现：HLADR抗原在单核细胞上的表达较健康对照组明显下降，但死亡组与非死亡组之间没有统计学差异，HLADR抗原表达情况不能作为判断预后的指标。另有一些学者也持有相同观点［9,10］。出现这一差异，可能与下列因素有关：各项研究所纳入的研究对象虽然都是危重症或SIRS病人，但基础疾病存在差异；样本含量较小，实验数据存在系统误差；因HLADR抗原存在基因多态性，而各国、各人种基因型存在明显差异，对HLADR抗原表达也可能存在差异；此外在进行流式细胞仪检测时，所用仪器、染色方法、所用抗体不同，最终检测结果也存在差异。为明确这一点，需要进行多中心的随机双盲实验，并采用统一质量标准的检测方法。
在多项研究中发现严重SIRS及MODS患者都有HLADR抗原表达下调，其原因目前还未明确。正常情况下，机体受创或受微生物侵袭，机体将产生一定的促炎因子，促进单核细胞表达HLADR抗原，活化免疫细胞，清除病原。但同时也会分泌一些抗炎细胞因子，如白细胞介素（IL）10、IL13、转化生长因子（TGF）等抑制炎症反应，使其促炎不要过强，损害组织。许多研究［6，11］发现抗炎因子血浆水平在各种危重患者持续升高，推测与单核细胞HLADR抗原表达持续下降有关。Morel AS等［12］对单个核细胞进行体外培养，发现在培养基中加入IL10可以明显抑制单核细胞HLADR抗原表达，这是抗炎因子对HLADR抗原表达负向调节作用的有力证据。而在有些研究中，并未发现HLADR表达下调时IL10升高，相反IL10水平也下降［7］。也有研究［13］发现过度释放的促炎因子能够直接抑制CD14+单核细胞HLADR表达。这一原因可能是IL10等抗炎因子及肿瘤坏死因子（TNF）α等促炎因子对HLADR表达的影响存在时间和剂量依赖性，或许危重症患者HLADR表达下调有其他机制参与。Le Tulzo Y等［14］研究发现在脓毒症休克病人，HLADR表达下调不仅与血循环的几种抗炎因子有关，而且内源性皮质醇通过抑制非DNA结合的二级反式作用子A（CⅡTA）的转录使单核细胞HLADR表达下降。Pangault等［15］通过对HLADR表达的转录水平的研究，推测内源性皮质醇通过抑制粒细胞巨噬细胞集落刺激因子受体（GMCSFr）在单核细胞上的表达，影响主要的转录因子CⅡTA，从转录水平上抑制HLADR抗原的表达。另外内源性皮质醇还可从蛋白质水平抑制巨噬细胞中TNFα的翻译，使HLADR表达减少。Weber 等［16］观察到严重脓毒症患者血中单核细胞凋亡水平升高，与单核细胞HLADR表达下降及死亡率密切相关，推测凋亡细胞诱导了严重脓毒症患者单核细胞的失活有关。另我们认为，人类LADR的基因分析发现，HLADR基因β链存在明显多态性，存在106个等位基因，且已发现部分基因与某些疾病发生关系紧密，可能HLADR基因型与其在SIRS病人表达下降有关。