小剂量氨氯地平联合用药治疗老年高血压的疗效和安全性评价
作者：崔嵘 袁洪 黄志军 蔡菁菁。
邹隽麟 贾颖 文娟 李颖 李尚彪 彭艳 廖龙。
【摘要】 目的 评价小剂量氨氯地平联合复方阿米洛利或者替米沙坦治疗老年高血压的临床疗效和安全性。方法 采用随机开放对照盲终点评估的方法，入选老年原发性高血压患者106例，随机分为氨氯地平+复方阿米洛利(阿米洛利组)和氨氯地平+替米沙坦组(替米沙坦组)，均服药12 w，每2周随访一次，观察收缩压、舒张压、心率、降压达标率、有效率和不良反应。结果 治疗第2周末，阿米洛利组和替米沙坦组的达标率分别为58.5%和47.2%，组间比较有统计学差异(P0.05)。而治疗12 w后，两组降压达标率分别为67.9%和71.7%，有效率分别为81.1%和83.0%，组间比较差异均无统计学意义(P0.05)。阿米洛利组收缩压下降值为(24.3±15.8)mmHg，舒张压下降值为(15.2±9.2)mmHg，替米沙坦组收缩压下降值为(26.8±13.4)mmHg，舒张压下降值为(15.7±9.4)mmHg，较治疗前均有显著差异(P0.01);两组不良反应发生率分别为9.4%和7.6%(P0.05)，实验室检查均无明显改变，未见低血钾及体位性低血压的发生。结论 小剂量氨氯地平联合复方阿米洛利或替米沙坦能显著降低老年高血压患者血压，耐受性好，不良反应少;氨氯地平联合复方阿米洛利方案在尽早达标方面更具优势。
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy and safety of two combination regimens based on amlodipine in elderly patients with essential hypertension (EH). Methods A randomized, controlled, opened, blindendpoint assessment clinical trial was carried out in elderly hypertensive patients in Hunan community, 106 patients with blood pressure≥140/90 mmHg were assigned to amlodipine plus amiloride compound group(amiloride group, n=53), amlodipine plus telmisartan group ( telmisartan group, n=53). Antihypertensive efficacy, safety, adverse reactions were evaluated every 2 weeks in the period of 12 weeks. Results After 2 weeks′ combination treatment, the rate of reaching standard was 58.5% of amiloride group, 47.2% of telmisartan group (P0.05). But after 12 weeks, the rate of reaching standard was 67.9% of amiloride group and 71.7% of telmisartan group, respectively with effective rate of 81.1% and 83.0%, there were not significant differences between two groups(P0.05).The blood pressure was reduced by (24.3±15.8/15.2±9.2), (26.8±13.4/15.7±9.4) mmHg in amiloride and telmisartan group respectively, there was not significant difference between the two groups (P0.05); The total side effect was similar and mild in two groups.Conclusions Amlodipine associated combination with amiloride or telmisartan can reduce significantly the blood pressure of elderly hypertensive patients, with safety, good tolerance. In combination with amiloride, the blood pressure could reach the target more rapidly.
【Key words】 Hypertension; The elderly; Combination administration; Amlodipine。
高血压是心脑血管疾病重要的危险因素。2002年全国营养调查数据显示，我国年龄≥60岁的人群中，高血压患病率为49.1%〔1〕，而且老年高血压患病人数呈持续增加趋势〔2〕。大多数高血压患者尤其是老年高血压患者为使血压达标，需用2种或2种以上的联合降压治疗〔3，4〕。在中国老年高血压人群中，钙通道阻滞剂与血管紧张素受体拮抗剂联用的疗效是否优于钙拮抗剂与利尿剂的组合尚不清楚〔5〕。本研究旨在评估以小剂量钙通道阻滞剂为基础的联合降压治疗方案，前瞻性观察氨氯地平联合复方阿米洛利及氨氯地平联合替米沙坦对老年高血压患者的疗效，现报道如下。
1 材料与方法。
1.1 研究对象 湖南省3个社区106名原发性老年高血压患者入选标准：参照《中国高血压防治指南》〔6〕，未治疗的高血压，门诊2次平均血压收缩压≥160或/和舒张压≥100 mmHg;现在联合降压治疗的高血压;或单药控制不良收缩压≥140或/和舒张压≥90 mmHg，男女不限，年龄为60～79岁，并具有提供知情同意的能力(有行为责任能力)。排除标准：有以下之一项者不入选：继发性高血压;急性心脑血管事件发作3个月内;伴有严重心肌病，风心病，先心病;有不稳定心绞痛;严重肝或肾脏疾病(丙氨酸转氨酶升高2倍;或肌酐3 mg/dl);恶性肿瘤;对研究药物有明确禁忌证者;正在参加其他临床实验者;不易长期随访或依从性差者。剔除标准：出现严重的不良事件或严重的临床事件;实验期间同时服用可能影响血压的药物。
1.2 药物 氨氯地平，规格：每片2.5 mg，批号：H20031087，有效期24个月;复方阿米洛利，规格：每片含阿米洛利2.5 mg，氢氯噻嗪25 mg，批号：H20053836，有效期2年;替米沙坦，规格：每片40 mg，批号：H20061185。以上药物均由苏州东瑞制药有限公司提供。
1.3 研究方法。
1.3.1 实验分组 既往服用降压药物的患者停用原服降压药物2 w(导入期)，复查血压水平140～179或/和90～109 mmHg者进入随机期;未经正规治疗的高血压，门诊两次平均血压收缩压≥160或/和舒张压≥100 mmHg者也进入随机期。采用传真或电子邮件或电话进行中心随机，随机号码由计算机程序产生，将全部随机患者分为降压治疗阿米洛利组或替米沙坦组，在用钙拮抗剂氨氯地平的基础上，阿米洛利组用复方阿米洛利;替米沙坦组用替米沙坦。共有106人参加本次研究，收缩压、舒张压、心率、体质量指数、脉搏波传播速度、踝臂指数等指标在两组研究对象中差异无统计学意义，具有可比性，见表1。表1 入选患者的一般临床特。
1.3.2 服药方法 试验前，患者知情同意后，做病史回顾、全面体检，进行化验检查及心电图检查，并停服原降压药2 w。在为期2 w的导入期末，符合入选标准病例者，随机进入正式临床试验。阿米洛利组用氨氯地平2.5 mg和复方阿米洛利半片(含阿米洛利1.25 mg，氢氯噻嗪12.5 mg)，每日早一次。替米沙坦组用氨氯地平2.5 mg和替米沙坦40 mg，每日早一次。随机后第2周末血压≥140/90 mmHg者，阿米洛利组复方阿米洛利加量至1片/d，替米沙坦组替米沙坦加量至80 mg/d。随机后第4周末血压仍未达标(≥140/90 mmHg)者，两组氨氯地平均可加量至5 mg/d。随机后第8周末，血压仍未达标者，两组均可根据主管医生的判断加用其他降压药。测量入选者用药前和用药后第2、4、8、12周8:00～10:00 AM的坐位血压。
1.3.3 实验室检查 采用全自动生化分析仪，在治疗前和治疗12 w结束时分别检测血常规、谷丙转氨酶(ALT)，谷草转氨酶(AST)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、肌酐(Cr)，尿酸(UA)和血常规检测分别使用全自动血细胞分析仪。以上各项目检测均由本院检验科完成。
1.4 疗效评价 参考文献〔6〕进行判断：显效是指舒张压下降≥10 mmHg并降至正常范围(≤140/90 mmHg)，或者虽未降到正常范围，但已经下降≥20 mmHg;有效是指舒张压下降10 mmHg，但已达到正常范围，或者舒张压下降10～19 mmHg，但未达到正常范围，或者收缩压下降≥30 mmHg;无效则是指未达到以上标准者。达标率是以治疗后血压140/90 mmHg为达标。总有效率为有效率与显效率之和。
1.5 药物不良反应观察 以实验室检查异常和不良事件发生率评价药物不良反应。每次访视均应记录不良事件，了解水肿、头痛、疲劳等情况，包括程度与试验药物的关系及处理办法。
1.6 统计分析 计量资料用x±s表示，两组治疗前后比较采用配对t检验，有效率比较χ2检验。
2 结 果。
2.1 两组患者降压达标率比较 联合治疗2 w后，替米沙坦组降压达标率明显高于阿米洛利组(P0.05);第4周后两组的降压疗效无统计学差异，见表2。
2.2 两组患者降压有效率比较 治疗12 w后的有效率见表3，两组间差异无统计学意义(P0.05)。
2.3 两组患者治疗前后血压下降幅度比较 联合治疗12 w后，两组血压与起始基础血压比较，S收缩压、舒张压均明显下降，其中阿米洛利组收缩压下降值为(24.3±15.8)mmHg，舒张压下降值为(15.2±9.2)mmHg;替米沙坦组收缩压下降值为(26.8±13.4)mmHg，舒张压下降值为(15.7±9.4)mmHg，较治疗前有显著性差异(P0.01)。对治疗后收缩压和舒张压相对于基线的变化值进行组间比较，两组差异无统计学意义(P0.05)。
2.4 两组患者降压疗效比较 降压治疗第2周开始，两组血压均明显下降，以阿米洛利组受试者收缩压下降更为显著(P0.05)，两组舒张压比较无明显统计学差异(P0.05)。联合治疗后第4～12周开始，两组血压下降均处于稳定状态，组间比较无统计学差异(P0.05)，见表4。
2.5 两组患者治疗前后心率比较 治疗12 w后，两组患者心率分别为(79±10) 次/min和(81±9) 次/min，与治疗前相比均无明显改变(P0.05) 。
2.6 两组患者治疗前后实验室检查结果比较 两组治疗前及治疗后12 w的血常规、肝肾功能、血电解质均无明显改变，见表5，两组心电图均未出现新发临床意义的异常或原有的异常加重。表2 两组患者达标率比较表3 两组患者有效率比较表4 两组治疗前后血压比较表5 两组治疗前后实验室检查结果比较。
2.7 不良反应 106例患者均无因不良反应停药者。两组不良反应发生均较少，阿米洛利组头晕4例，皮疹1例，不良反应发生率为9.4%，替米沙坦组头晕2例，头痛2例，不良反应发生率为7.6%，两组无统计学差异(P0.05)。所有不良反应经对症处理后，症状均消失，未影响继续治疗。