唑来膦酸致多发性骨髓瘤患者下颌骨坏死1例报告与分析
摘 要 本文报告1例多发性骨髓瘤患者因接受唑来膦酸治疗而致下颌骨坏死的情况，通过介绍其发病过程及临床表现、唑来膦酸引起颌骨坏死的发病机制及发病特点，警示临床医师对此不良反应应以预防为主，且一旦见有相关症状，即须及时诊治，以免延误病情。
毕业论文网 关键词 唑来膦酸 颌骨坏死 多发性骨髓瘤 药品不良反应 中图分类号：R977.5； R733.3 文献标识码：C 文章编号：1006—1533（2017）19—0003—03 Zoledronic acid—related osteonecrosis of the jaw in a patient with multiple myeloma ZHANG Bin1*， TIAN Jing2， JIN Jian1 （1. Department of Pharmacy， the 9th People’s Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200011， China； 2. Department of Pharmacy， Changhai Hospital， Second Military Medical University， Shanghai 200433， China） ABSTRACT A case of patient with multiple myeloma suffering from osteonecrosis of the jaw （ONJ） caused by zoledronic acid treatment was reported. The pathogenetic process and clinical manifestation and the mechanism and clinical characters of zoledronic acid—related ONJ were discussed by reviewing literature in order to alert clinical physicians to protect this kind of adverse reaction occurring. Once the adverse symptoms occurred， doctors should timely make a diagnosis and give treatment so as not to delay treatment. KEY WORDS zoledronic acid； osteonecrosis of the jaw； multiple myeloma； adverse drug reaction ?p膦酸盐类药物（bisphosphonates， BP）是一类强力的破骨细胞抑制剂，临床上用于治疗恶性肿瘤相关的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤的溶骨性转移、变形性骨炎（Paget病）和骨质疏松症等。
但BP可致部分患者出现BP相关的颌骨坏死（bisphosphonate—related osteonecrosis of the jaws， BRONJ），后者由Marx[1]于2003年首次报告后已逐渐引起人们的重视。
本文通过病例报告及文献阅读，介绍BRONJ的临床表现、诊治方法和预防措施。
1 病例情况 一男性患者，78岁，因颏下皮肤破溃流脓于2016年2月来上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔科就诊。
头颅CT检查显示，患者下颌骨内有类椭圆形骨质破坏区域，大小约27×16 mm；唇侧及舌侧骨皮质均有中断破坏，且内有不规则片状死骨形成；邻近下颌骨髓腔密度不均匀增高，邻近颏部软组织肿胀，局部脂肪间隙模糊。
全景CT检查显示，患者下颌前牙区骨段有椭圆形骨质破坏，累及牙槽骨和下颌全层松质骨，并见死骨形成和高亮块状异物影。
医师诊断为“下颌骨骨髓瘤可能；下颌骨骨髓炎”，建议手术治疗，并于2016年3月16日将患者收入上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔科病房。
患者在2014年5月自觉下前牙疼痛，2015年3月下前牙脱落。
当地医院取其下前牙区骨质进行病理学检查，结果显示下颌骨及骨髓坏死。
此后，患者下颌前部骨段持续肿胀、不适，口内创口愈合不佳、疼痛、流脓，头颅CT检查显示为下颌骨骨质破坏。
2015年8月，患者口内创口流脓，经在当地医院反复冲洗处理1个月，期间换药留置钙维他，但肿痛、流脓症状未趋好转且逐渐加重。
追问患者既往病史，知其2009年就诊于第二军医大学附属长海医院时被诊断为多发性骨髓瘤，后长期服用沙利度胺治疗，其中2013年6月―2014年7月还接受了1月1次经静脉滴注BP唑来膦酸的治疗。
2016年1月，经第二军医大学附属长海医院复查后认为，患者的多发性骨髓瘤控制尚可。
近来，患者的精神、胃纳、二便、夜眠均可，无发热，无鼻塞、流涕，无体重迅速减轻史。
患者既往有高血压病史，现血压130/80 mmHg，控制可。
患者入院后经完善术前检查、明确临床诊断，原拟对其施行“下颌骨清创术、下颌部分切除术和下颌重建钛板植入术（备）”。
但在向患者说明治疗计划及预后后，包括下颌骨髓炎可能反复发作、需作长期换药准备，另因其有多发性骨髓瘤病史，软组织创口清创后可能愈合不佳，患者决定暂不接受手术治疗。
再告知患者放弃治疗可能导致下颌骨髓炎加重、下颌病理性骨折、创口不愈，患者表示理解并签署了放弃治疗同意书，随后出院。
2 讨论 自Marx[1]于2003年首次报告唑来膦酸可致颌骨坏死以来，BRONJ已逐渐受到临床的关注。
2009年，美国口腔与颌面外科医师学会（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons， AAOMS）对BRONJ作出定义[2]：颌面部出现死骨暴露时间持续8周以上；有BP治疗史；颅面部未接受过放疗。
若死骨暴露时间短于8周，而其他条件都符合，仅能列为疑似病例。
AAOMS的定义也是目前广为认可的BRONJ诊断标准[3]。
BRONJ在临床上可分为5期――风险期：接受BP治疗的患者无暴露坏死骨和临床症状；0期：没有暴露坏死骨，但有非特异性症状或放射影像学改变；Ⅰ期：有暴露坏死骨，但无明显临床症状；Ⅱ期：病变局限在牙槽骨内，有死骨暴露并有红肿、疼痛等临床症状，可伴或不伴口内瘘管形成；Ⅲ期：病变超出牙槽骨范围，有死骨出现并伴疼痛、感染，且至少还有1种下述表现，如病理性骨折、口外瘘道、骨质溶解和破坏延伸至下颌骨下缘或上颌窦。
本例患者有BP治疗史，并表现出下前牙脱落，下颌前部骨段持续肿胀、不适，口内创口愈合不佳、疼痛、流脓，影像学检查显示下颌骨有椭圆形骨质破坏、死骨形成，这些均符合BRONJ的临床表现，且无其他明显病因可解释，因此依照AAOMS的定义及分期，诊断为BRONJⅡ期。
BRONJ可能的发病机制包括[4]：①BP抑制破骨细胞功能，从而扰乱了正常的骨更新代谢循环，使骨组织的重建速度减慢，导致颌骨骨修复不能正常进行，提高了颌骨坏死的可能性；②BP抑制血管内皮细胞，使骨骼中的血供减少，骨组织重建由于营养不足而减缓，最终导致颌骨缺血性坏死；③感染及炎症因素对BRONJ的形成和发展具有促进作用；④口腔局部创伤使得微生物侵入骨组织，导致感染和炎症，诱发BRONJ；⑤存在相关致病因素，如RBMS3单核苷酸多态性中的rs17024608、细胞色素P450 2C8酶单核苷酸多态性中的AG型和基质金属蛋白酶—2等。
近年来，随着BP的广泛使用，由其引发的骨坏死及骨髓炎患者日益增多[5—7]。
根据分子结构特点，BP可分为三代，其中第一代为不含氮的双膦酸盐，代表性药物为依替膦酸钠、氯屈膦酸钠；第二代在侧链中引入了氨基，代表性药物为帕米膦酸钠、阿仑膦酸钠；第三代在保留侧链氨基中氮原子的基础上进一步延长了侧链或引入了环状结构，代表性药物为唑来膦酸、伊班膦酸钠。
唑来膦酸抑制肿瘤骨转移和抗骨吸收的作用是前二代BP的100 ～ 850倍，是目前药理活性最强的BP[8]，临床上用于治疗恶性肿瘤相关的高钙血症、多发性骨髓瘤和实体瘤的溶骨性转移、变形性骨炎和骨质疏松症等。
BP引发的BRONJ有以下特点：①BP治疗时间与BRONJ的发生呈正相关性，其中BP用药时间>6个月的患者具有更高的潜在危险性[9]；②BP种类与BRONJ的发生关系密切，其中唑来膦酸是致BRONJ发生危险性最高的BP，帕米膦酸钠次之[10—11]，而伊班膦酸钠是目前临床公认的最安全的BP[12]；③BRONJ的发生与肿瘤类型有关，其中BP治疗多发性骨髓瘤时的BRONJ发生率最高[11，13]；④由于上、下颌骨的血运状况及局部状况不同，上、下颌骨发生BRONJ的几率比约为1∶2[14]；⑤BRONJ发生后，即使停用BP也不能使之逆转[12]。
本例患者为老年男性，在其出现下颌骨坏死前有下前牙疼痛症状（发生于2014年5月，即开始使用唑来膦酸治疗后的第11个月），之后下前牙脱落，下颌前部骨段持续肿胀、不适，口内创口愈合不佳、疼痛、流脓，经在当地医院反复冲洗处理，期间换药留置钙维他，但肿痛、流脓症状未趋好转且逐渐加重，故上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔科考虑外科手术干预，以减轻感染和疼痛。
由于患者颏部仅留骨皮质，术中可能发生病理性骨折，因此需备重建钛板。
本例患者的情况提示，临床医师在长期使用BP治疗多发性骨髓瘤患者时应注意其口腔病变（不能用牙源性因素解释的牙痛、不能用牙周疾病解释的牙脱落等），尤其是注意同时使用沙利度胺和唑来膦酸治疗会加重唑来膦酸诱发的早期BRONJ[16]。
早期BRONJ可仅表现为牙痛而无骨面裸露等症状，口腔科医师在接诊恶性肿瘤患者拔牙时应仔细询问其是否使用过BP，对有BP用药史的患者拔牙应谨慎，并向患者说明拔牙后有创面不愈合、出现颌骨骨髓炎的可能。
若见患者出现口腔病变，如不能解释的牙痛、牙脱落等相应症状，肿瘤科医师应及时联合口腔科、影像科和病理科等医师进行会诊，以免延误病情。
目前尚无有效的BRONJ治疗方法，也缺乏公认的BRONJ的标准治疗方案，因此对BRONJ应重在预防，在使用BP治疗前对患者进行?细的口腔检查、治疗口腔疾病并减少相关刺激因素，以降低BRONJ发生的危险性。
同时，应慎重选用BP，其中使用唑来膦酸治疗的时间最好控制在6个月以内，如需继续使用则宜改用伊班膦酸钠。
在使用BP治疗期间，还应避免有创的口腔科操作，在进行不可避免的口腔疾病治疗前预防性地使用抗生素，并定期检测骨更新标志物血清C—末端肽水平，以评估骨代谢状况和BRONJ发生的危险性[4]。
若见患者出现BRONJ，则应先采用保守疗法，如口腔局部护理、合理使用抗生素治疗等。
抗菌漱口液可选用抗生素或氯己定溶液[17]；抗生素治疗首选阿莫西林或多西环素，西他沙星也具有良好的口腔感染控制效果。
保守疗法失败后，可考虑施行坏死骨去除术。
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