进展期胃癌的化疗新进展
胃癌(Gastric carcinoma)是严重危害人类健康的最常见的恶性肿瘤之一,发病率10～150/10万,全球每年新发病例约93.4万人,位居所有恶性肿瘤的第4位;每年死亡约70万人,死亡率位列所有肿瘤的第2位(占10.4%)［1，2］。近年来胃癌的发病率虽有下降的趋势，但疾病的预后并无明显改变，全球范围内的五年生存率仍仅为7%～14%。尤其应引起注意的是进展期的患者占有相当大的比例。即便是早期诊断的患者，虽有超过50%的人数接受了手术治疗，但这些人当中的60%仍然会出现局部复发或远处转移［3］。进展期胃癌患者预后不佳,化疗是晚期胃癌患者的主要治疗手段, 在提高该类人群的生存期和生活质量上起着举足轻重的作用。本文对化疗在进展期胃癌的治疗的新进展进行综述。
1 传统化疗：单药和联合化疗 在进展期胃癌的单药治疗中，有效的制剂包括：5FU，顺铂，蒽环类药物（阿霉素及表柔比星），丝裂霉素C和依托泊苷。这些药物的单药有效率不高，仅在10%～20%之间。然而这些在20世纪60～70年代的临床试验结果仍有可能高估计了它们的疗效.由于单药治疗疗效不理想，为了提高治疗的有效率联合治疗便应运而生。在传统的联合化疗方案中，常用的治疗方案有FAM,FAMTX,ECF,ELF和FUP。在一系列二期临床研究中，它们的总有效率在20%～60%之间。然而报告的有效率却存在着早期较高而随着时间的推移和样本大小和范围的增加而逐渐下降的趋势［4］。同时，这些方案的三期实验结果同样是无法令人满意的。这些令人难以信服的结果使得一些学者开始质疑晚期胃癌患者能否从姑息性化疗中受益。随后的三个三期临床试验打消了这种疑虑，同时也为系统性化疗在晚期胃癌患者治疗中的重要作用提供了强有力的证据。在这三个用FAM,FEMTX,ELF与最佳支持治疗相对比的独立试验中，试验组的总体生存时间（8～12m）均明显高于支持治疗组（3～5m）。后来，研究人员试图寻找出一种最佳的标准方案。然而近年的若干个对比联合化疗方案的三期试验中，并未找到一个明显优于其它的方案［4］。2000年，由Vanhoefer报告的比较FAMTX,ELF,FUP的三期临床试验指出三种方案的总体有效率在9%～20%，同时并无任何一个方案优于其它［5］。而被给予厚望的ECF方案在随后的两个随机试验中，并无明显证据证明其优于其它。值得指出的是，这些试验为晚期胃癌的临床治疗方向起到了重要的指导作用。由于这些传统方案总体上的低有效率及相互之间并无显著差别，使得人们开始寻找新的治疗药物和方案。
2 新一代化疗药物及联合化疗方案在进展期胃癌中的应用 尽管5Fu和DDP的联合化疗方案仍被公认为晚期胃癌治疗的基本方案，初治患者其有效率为40%左右，总体生存期8个月，中位生存期10个月。而对于耐药和复发患者，该方案疗效差。因此，有待新的化疗药物和联合方案进一步提高晚期胃癌患者的疗效。目前，涌现出的新药主要包括多烯紫杉醇、紫杉醇、依立替康、卡培他滨、S1及三代铂类如奥沙利铂等。
在进展期胃癌的治疗中，多烯紫杉醇和紫杉醇目前已被证实具有令人振奋的疗效。在单用多烯紫杉醇或紫杉醇作为一线或二线单剂治疗的二期试验中，其有效率为11%～24%。同时观察其并不与其它药物交叉耐药和毒性相加。尽管两种药物在作为一线单剂治疗药物时有效率相当，但在多烯紫杉醇治疗中有的病例出现了CR.随后两种药物均被用于联合化疗，在数个多烯紫杉醇+5—Fu+DDP化疗方案中其有效率在22%～51%之间，中位生存时间为6～14个月，同时病人表现出了良好的耐受性。而以多烯紫杉醇为主的二期联合化疗试验也在积极开展，作为一线方案的总体有效率为33%～55%，中位生存时间9～10个月［6］。在SAAK组织的一个多中心二期试验中将DC和DCF方案与欧洲标准的ECF方案进行了比较。从早期的119个可用于评估的病例中显示DCF方案在有效率上优于ECF。同时一些以多烯紫杉醇为基础的三期联合化疗试验也在积极开展，并得出了一些结论。V325试验是迄今为止在进展期胃癌治疗中最大的三期临床试验，该试验将DCF方案与标准的CF方案进行比较。近期公布了该试验的结果，DCF方案在有效率，疾病进展时间及总体生存时间上均优于传统的CF方案［7］。与此同时，近期报道的DCF与ECF比较的三期临床试验进一步证实了多烯紫杉醇在治疗晚期胃癌中的价值。在此试验中DCF方案在有效率及中位生存时间上均明显高于ECF组［8］。这些结果提示了以多烯紫杉醇为基础的联合化疗表现出了令人鼓舞的良好疗效，并有充分理由在今后的临床治疗中应优先考虑。
2.2 卡陪他滨。
卡陪他滨是一种通常用于单药治疗转移性结肠癌的口服氟尿嘧啶的衍生物，其现在也开始被应用于进展期胃癌的联合化疗［9］。在前期的单药治疗进展期胃癌的临床试验中，卡陪他滨表现出了一定的临床疗效。Koizumi等［9］开展的二期临床试验，应用卡陪他滨单药治疗的总有效率为19.4%，中位生存时间为8.1月。同时卡陪他滨与其它药物的联合化疗试验也在开展。一个联合卡陪他滨和多烯紫杉醇临床二期试验显示总有效率为60%中位无进展生存时间为5.2月，总体生存时间为10.5月［10］。Park等开展的联合奥沙利波和卡陪他滨的二期临床试验中，20个可以用于评估的的病人中1个达到了CR,11个达到了PR.总有效率为60%［11］。
最近许多试验报道了依立替康作为单剂或联合治疗在进展期胃癌中的应用。其中有效的联合方案包括DDP+依立替康，5—Fu+LV+依立替康和奥沙利铂+依立替康。综合上述试验总体有效率在32%～50%之间，总体生存时间6.9～12.6个月之间，这些结果说明依立替康是有效的进展期胃癌治疗药物［12～15］。值得注意的是，经依立替康治疗的病人通常伴有明显的中性粒细胞减少和腹泻，尤其是腹泻见于大约20%的病人。并且腹泻与剂量有关，限制了治疗剂量。由于5Fu+LV+依立替康方案在胃癌治疗中的有效性及安全性已经在二期试验中得到证实。一个代号为V306的多中心三期临床试验也随之开展，237个病人参加了该试验，试验将5Fu+LV+依立替康方案（IF）与CF方案进行比较。近期报道了试验结果，根据该结果,IF组的病人似乎有更长的疾病进展时间和总体生存期，但无定论。值得一提的是IF组的药物毒副反应明显低于CF组，由于治疗的副反应而退出试验的病人在IF和CF组分别为21.5%和10%。由此我们可以得出结论IF方案亦可作为进展期胃癌的一线治疗方案，但其与铂类为基础的CF方案在疗效上并无明显优势，而副作用更小［15］。
2.4 奥沙利铂。
奥沙利铂作为第三代铂类化合物业已被证实在对抗多种恶性肿瘤尤其是转移性结直肠癌的化疗中具有良好的疗效。而现在奥沙利铂也被用于治疗胃癌的二，三期临床试验。三个独立不同的5—Fu+LV+奥沙利铂二期临床试验已经完成。这三个试验分别为FOLFOX4,FOLFOX6和FUFOX方案。总体有效率在38%～54%之间，中位生存时间在8～11月之间。同时CR及疾病进展时间在这三个试验中无显著差别。同时观察到血液系统和外周神经系统的副反应发生率在FOLFOX4和FOLFOX6方案中均明显高于FUFOX方案［16～18］。近期的一个比较5Fu+LV+奥沙利铂(FLO)与5Fu+LV+DDP(FLP)方案作为一线治疗方案的多中心二期试验，其总体有效率分别为39%和24%。提示以奥沙利铂为基础的FLO方案在疗效上较FLP方案更有优势［19］。综上所述，在5Fu+LV+奥沙利铂的联合化疗方案中虽具体实施方法各有不同，但其均有良好的疗效和耐受性。因此，此类方案可以考虑作为今后胃癌治疗的可行方案之一。
2.5 其它。
由于5Fu在上消化道肿瘤治疗中良好活性，口服的氟尿嘧啶类药物也被应用于进展期胃癌的治疗。S1作为一个氟尿嘧啶类的衍生物在日本被广泛应用于胃癌的治疗。日本学者报道的其作为单剂一线治疗的有效率接近44%。而EORTC的一个试验报道其有明显的胃肠道毒性，故应减少治疗剂量。同时其报道的有效率低于26%。
3 展 望 目前，虽然联合化疗在疗效上优于最佳支持治疗，但迄今为止仍未找出一个最佳的化疗方案。我们看到新的化疗方案较传统方案能更好的使患者受益。与此同时，一些新的治疗方法如序贯疗法及靶向治疗也有待进一步尝试以提高现有方案的疗效。而新的化疗药物和方案也待进一步的开发和开展。我们相信通过不断的新的临床试验和方法的尝试创新，晚期胃癌的治疗现状将会得到巨大的改观，病人将会从治疗中更多的受益。