交感神经系统―肾上腺素能受体对骨改建的调节作用
[摘要]骨组织终生处于改建中，交感神经系统（SNS）对骨组织和骨细胞的神经支配是其调控骨代谢的组织学基础。
肾上腺素能受体与其对应的配体结合后，激活多条信号转导通路，完成其对成骨细胞和破骨细胞的调控，调节骨代谢。
对于成骨细胞，SNS既可以通过激活α1受体促进骨形成，也可以通过激活β2受体抑制骨形成；对于破骨细胞，SNS既可直接作用于破骨前体细胞，促进其分化成熟，还可以通过调节成骨细胞分泌促破骨因子核因子—rB受体活化因子配体，间接促进破骨细胞活性。
在骨生理病理改建方面，SNS通过调控破骨活动参与牙槽骨在力学刺激下的骨改建。
SNS与骨质疏松症的发生发展密切相关，阻断SNS信号对预防骨质疏松等以病理性骨量丢失为特征的疾病具有重要的临床意义。
毕业论文网 [关键词]交感神经系统；肾上腺素能受体；成骨细胞；破骨细胞；生物力 [中图分类号]R 780.2 [文献标志码]A [doi]10.7518/gjkg.2015.03.024 传统观点认为，骨改建活动主要受到局部细胞因子和内分泌系统的调节；然而越来越多的研究表明，交感神经可通过调控成骨细胞和破骨细胞的功能，在骨的生理病理性改建中发挥作用。
1.交感神经在骨内的分布 交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）对骨组织和骨细胞的神经支配是其调控骨代谢的组织学基础。
骨外膜、骨小梁和骨髓腔中均分布有交感神经纤维，其中生长板和长骨骺交感神经纤维分布最多、密度最大。
在骨密质中，神经纤维沿哈佛系统排列并随血管走行；在骨松质和骨髓腔内，神经纤维多数伴随血管走行，部分呈散在分布。
2.交感神经系统对成破骨细胞的调节 SNS分泌的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）等神经递质，作用于组织器官中的肾上腺素能受体（adrenergic receptor，AR）起作用。
ARN于G—蛋白偶联受体超家族成员，目前发现的AR主要有5种亚型，即α1、α2、β1、β2、β3受体。
AR与其对应的配体结合后，可激活环腺苷酸—蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）信号转导通路、细胞外信号调节激酶（extracellular signal—regulated kinase，ERK）信号转导通路、蛋白质激酶B信号转导通路、P38促丝裂原激活蛋白激酶（P38 mitogen—activated protein kinase，P38MAPK）信号转导通路，诱导一系列细胞内事件，调控细胞的功能和基因表达。
在成骨细胞与破骨细胞中可以检测出多种AR，SNS通过激活细胞表面的AR完成其对成骨细胞和破骨细胞的调控，从而调节骨代谢。
2.1对成骨系细胞的调节 Huang等在人成骨细胞表面定位了α与β受体：α受体激动剂西拉唑啉可增强成骨细胞的增殖活性，而β受体激动剂非诺特罗则抑制成骨细胞增殖，即交感神经激活成骨细胞表面的α或β受体所产生的生物学作用并不相同。
Suzuki等采用不同浓度的α受体激动剂肾上腺素及α1受体激动剂苯妥拉明体外刺激MC3T3—E1成骨样细胞发现：肾上腺素和苯妥拉明均可以剂量依赖地促进成骨细胞增殖，可促进其高表达碱性磷酸酶；α受体拮抗剂酚苄明及α1受体拮抗剂螺哌隆均可逆转肾上腺素的上述效应，但α2受体拮抗剂萝芙素及β受体拮抗剂普萘洛尔则无明显阻断作用。
他们认为，交感神经递质系通过激活成骨细胞α1受体促进成骨细胞增殖与成骨活动效应。
其后续研究显示，肾上腺素促进成骨细胞增殖的作用是通过激活ERK信号转导通路实现的，而其促进成骨细胞碱性磷酸酶活性增强的作用则是通过激活P38MAPK信号转导通路来实现的。
Kodama等采用NE体外刺激人SAM—1成骨细胞系细胞，结果发现NE可促进成骨细胞内钙离子浓度增高，促进细胞增殖，该作用可被α1受体拮抗剂氯乙基可乐定或PKA信号转导通路抑制剂H89阻断。
上述研究表明，α1—AR激活可以促进成骨细胞增殖与成骨活动，其在SNS调节骨代谢的过程中可能起着促进骨生成的作用。
Takeda等发现，给予野生小鼠腹腔注射β受体激动剂异丙肾上腺素（Isoprenaline，ISO）后，其骨量、骨形成率以及成骨细胞数量及面积均降低，且骨组织内成骨活动相关基因核心结合因子—α（core binding factor α1，CBFA1）和1型胶原表达也明显降低；另一方面，经腹腔注射普萘洛尔的野生小鼠或是β2受体基因敲除鼠，其椎体和长骨骨形成率和成骨细胞的数量都明显增加，最终表现为小鼠骨量增加。
Bonnet等通过卵巢切除（ovariotomy，OVX）构建了大鼠及小鼠骨质疏松模型，通过腹腔注射普萘洛尔观察β受体阻断对OVX鼠骨形成指标的影响。
结果显示，小剂量普萘洛尔注射较生理盐水注射可以明显提高OVX鼠长骨矿物沉积率、骨量以及股骨中成骨细胞的数量及表面积。
以上结果显示，β受体的激活可通过抑制成骨细胞活动而导致骨量降低。
体外研究进一步显示，成骨细胞β2受体被激活后可抑制c—MYC基因的表达，导致细胞周期蛋白D1下调，抑制成骨细胞的增殖，抑制骨量。
Li等对成骨前体细胞骨髓间质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BMSC）的研究显示：在BMSC成骨分化过程中，β1及β2受体基因表达均逐渐增高，ISO可抑制BMSC的成骨分化，抑制骨形态发生蛋白—2、CBFA1、1型胶原及骨钙蛋白在BMSC中的表达；该作用可被普萘洛尔、β2受体拮抗剂ICIll8551及PKA信号转导通路抑制剂H89所阻断，表明β2受体激活后通过活化PKA信号转导通路抑制BMSC成骨分化，进而抑制骨生成。
2.2破骨系细胞 SNS对破骨细胞活化的作用可通过直接刺激破骨前体细胞分化与成熟，间接促进成骨细胞分泌促破骨因子两方面来实现。
Arai等发现，破骨前体细胞主要表达β2受体，仅有少量β1及β2受体表达，ISO可促进破骨前体细胞表达整联蛋白和组织蛋白酶K等破骨细胞成熟特异性因子，增加破骨细胞的骨吸收活性和肌动蛋白环的形成，即激活破骨细胞β受体可直接促进破骨细胞的骨吸收能力。
研究显示：NE和β受体激动剂沙美特罗均可以促进核因子—KB受体活化因子配体（receptoractivator of nuclear factor—kB ligand，RANKL）诱导的成熟破骨细胞的形成，提高其骨吸收能力；而加入普萘洛尔后，上述作用均被抑制。