慢性心力衰竭与系统性炎症反应

【摘要】目的研究慢性心力衰竭与系统性炎症反应。方法通过研究CHF循环中炎症介质的水平，炎症反应的来源，炎症反应的发生机制，炎症反应的结果，总结抗炎治疗在CHF中的作用。 【关键词】慢性心力衰竭系统性炎症 慢性心力衰竭(chronicheartfailure，CHF)患者循环中炎性细胞因子明显升高，证实其体内存在着系统性炎症反应。除心肌细胞外，白细胞、血小板、组织巨噬细胞、内皮细胞等其他组织细胞促成这一炎症反应，其不但引起心肌损害，导致CHF的发生和发展，并且造成其他组织器官功能障碍，从而导致恶病质、贫血、内皮障碍等CHF心脏外方面的改变。 一、CHF循环中炎症介质的水平 已经证实CHF循环中炎症细胞因子，如肿瘤坏死因子仅(tumornecrosisfactorα，TNF—α)、白介素1p(interleukin，IL—1α)、白介素(IL—6)以及化学因子，如单核细胞趋化肽—1(monocytechemoattractantpeptide，MCP—1)、白介素8(IL—8)、巨噬细胞炎症蛋白—1α(macrophageinflammatoryprotein，MIP—1α)等升高，在CHF发生发展过程中起到重要作用，而抗炎性细胞因子如白介素10(IL—10)无相应升高，因此产生炎症反应的净效应。白介素10能够抑制白介素1β和白介素6基因表达，在CHF免疫功能调节中起着重要作用。循环炎性细胞因子和化学因子水平与心功能NYHA分级和左室射血分数(LVEF)显著相关，并与患者预后相关。SOLVD研究中，血浆TNF—α6.5pg/ml的患者较TNF—α6.5pg/ml的患者预后好。

二、炎症反应的来源 (一)心肌组织 CHF升高的炎症细胞因子反应不同组织和细胞的免疫激活和释放。心肌组织是重要来源。黏附分子(adhesionmolecules)、TNF—α和IL—6相关的细胞因子等在衰竭心肌表达增强，而炎性细胞因子的释放并非与心肌细胞的坏死或凋亡相关，在心肌缺血或急、慢性室壁牵张作用下心肌细胞合成和分泌炎性细胞因子。不只是心肌细胞，内皮细胞和成纤维细胞等也可产生和释放炎性细胞因子。心肌局部产生的炎症因子不但以自分泌或旁分泌方式发挥作用，还进入循环发挥“内分泌”样作用。 (二)循环中白细胞 CHF患者由于组织低灌注导致外周血单核细胞(如T细胞，B细胞，NK细胞和单核细胞)炎性细胞因子的表达和释放增加。研究表明单核细胞促进CHF系统性炎症反应，而最近研究表明T细胞可能是炎性细胞因子更重要的来源。 (三)血小板 激活的血小板产生和释放炎症介质，导致邻近白细胞和内皮细胞的炎症应答，后者释放的炎症介质可反过来再作用于血小板使其激活，从而形成血小板介导的炎症反应环在CHF时发挥作用。 (四)内皮细胞 CHF内皮细胞的激活可能继发于氧化应激和炎症反应，而内皮细胞不适当的激活反过来增强炎症介质的表达，如化学因子IL—8、MCP—1、黏附分子和环氧化酶2(COX2)，进而促进白细胞.内皮细胞问的相互作用和系统性炎症反应。 (五)肺脏、肝脏和组织巨噬细胞 由于多个器官参与CHF，其他心脏外器官也可能成为炎症因子的来源。肺脏是CHF病理过程和症状的中心器官，临床和基础实验发现CHF时肺脏IL—6和MCP—1等细胞因子表达增强，肺血管内皮细胞亦可能是炎症介质的重要来源之一。Aker等起搏诱发兔心衰的实验中发现肝脏释放TNF—α增加。虽然单核细胞已被证实是炎症因子的重要来源，肺脏和肝脏中的组织巨噬细胞可能更重要。另外，其他一些器官如中枢神经系统的上丘脑也可能产生炎症因子。但是，不管炎症介质的来源如何，炎症反应状态与引起CHF的原发疾病无关，表明炎症反应是CHF中普遍存在病理特征。 三、炎症反应的发生机制 虽然已明确CHF时存在持续的系统性炎症反应，但引起炎症反应的原因尚不清楚，可能存在以下机制。 (一)血流动力学改变和氧化应激 首先，心室前、后负荷加重和剪切力能诱导细胞因子表达。其次，缺血和缺氧可能诱导某些炎症因子的产生。最后，氧化低密度脂蛋白胆固醇增加内皮细胞和心肌细胞细胞因子的表达，这在冠心病心衰时尤为重要。 (二)Toll样受体(Toll—likereceptors，TLRs) TLRs为模式识别受体，是对各种微生物起始免疫反应的重要成分。刺激TLRs后开始一系列复杂的免疫应答，包括产生细胞因子和化学因子以及免疫细胞问的相互作用等。最近发现TLRs也参与CHF时的炎症反应。急性心肌梗死后心力衰竭时心肌细胞TLR4被激活，更广泛TLRs的激活可能参与扩张型心肌病(IDCM)时感染、组织损伤和自身免疫间的相互作用。并且，血管内皮细胞受到炎性细胞因子刺激后表达高水平TLR2和TLR4，表明TLRs参与CHF时内皮细胞相关的炎症反应。重要的是，不仅微生物能刺激TLRs，损伤或应激细胞释放的成分(如热休克蛋白和ROS)同样能激活TLRs，因此，不论是感染还是非感染因素参与，TLRs均能够促进CHF的炎症反应。

(三)微生物抗原 自身免疫和各种微生物在扩张型心肌病的发病中起到重要作用，这些作用同样在CHF时导致持续的炎症反应状态。某些微生物的感染(如肺炎衣原体和巨细胞病毒)可能参与动脉粥样硬化的发病机制，而微生物抗原可介导心肌细胞损伤，微生物抗原的刺激造成细胞因子的活化与释放。然而，尚无证据表明CHF炎症反应与某一特定病原微生物相关，任何反复的病原学感染都会促成或增强系统性炎症反应。 (四)内毒素假说 CHF水肿时内毒素可从消化道漏出，触发免疫炎症反应，而利尿消肿治疗可降低内毒素水平。假如内毒素是CHF中炎症反应的主要机制，将首先激活单核细胞。然而发现CHF时单核细胞仅表现轻度的激活和细胞因子表达，这与内毒素假说相悖，但这可能反映了单核细胞的脱敏状态。Kupffer细胞在败血症炎症反应中起重要作用，在CHF时与内毒素假说高度相关。Kupffer细胞既对LPS起清除和解毒作用，又对LPS应答产生炎症介质。