治疗性单克隆抗体的研究进展
【摘要】克隆选择学说预示着单克隆抗体的诞生，杂交瘤技术的成熟为单克隆抗体体外短时间大规模培养提供了可能。
单克隆抗体在许多学科领域得到广泛应用，特别在疾病的诊断和治疗方面。
癌症和免疫缺陷型疾病治疗的巨大市场空间促成了单克隆抗体研发的热潮。
毕业论文网 【关键词】生物制药；单克隆抗体；临床应用 1 单克隆抗体的发展历程 1960年诺贝尔奖得主麦克法兰?博奈特（FM Burnet）提出的克隆选择学说，预示着单克隆抗体的诞生。
但1975年由德国学者KohlerD和Milstein C首次报道的杂交瘤技术为鼠源单克隆抗体体外短时间大规模培养提供了可能。
但是这种鼠源抗体会引起严重的人抗鼠抗体反应，限制其在治疗中的进一步应用，所以抗体药物在上市的首个十年间临床应用并不广泛。
接下来随着重组DNA技术的发展带动了单抗的发展，逐渐进入嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体的发展阶段，克服了鼠源单抗的弊端，增加了单抗新的生物学功能，其应用领域也得到了拓宽。
嵌合抗体是将鼠单抗的轻链、重链可变区基因插入含有人抗体恒定区域的表达载体中，并转入合适的宿主表达的抗体。
人源化程度可达60—70%。
第一个嵌合抗体阿昔单抗因可抑制纤维蛋白原与血小板的结合，于1994年被批准上市，用于治疗血栓的形成。
“CDR移植技术”将可变区的部分序列更换为人源序列，形成人源化抗体。
人源化程度约在90%左右。
第一个人源化抗体达利珠单抗于1997年上市，用于治疗急性肾移植排斥反应。
而全人源单克隆抗体的可变区和恒定区都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。
从鼠源到全人源，单抗在患者体内人抗鼠免疫反应发生概率逐步降低，治疗效果和安全性逐步提高，因此全人源单抗是单抗发展的趋势。
2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市，用于风湿性关节炎。
2 单抗药物的应用 单抗药物在医药治疗上有着广阔的应用前景，已经成为生物医药的重要组成部分，被成功用于治疗肿瘤、风湿性关节炎等自身免疫缺陷性疾病、感染性疾病和器官移植排斥反应等多种疾病。
2.1 在肿瘤治疗方面的应用 人源化抗体药物是针对与肿瘤发生、发展相关的在肿瘤细胞中会过度表达的靶分子进行标记而发挥作用。
如用于转移性乳腺癌治疗的人源化IgG1单抗Hefceptin，其靶向抗原为在乳腺癌细胞表面的过表达与细胞的恶性转化相关的人类表皮生长因子受体—2（HER—2）。
2.2 在自身免疫性疾病方面的应用 单克隆抗体治疗自身免疫性疾病已成为研究热点，尤其是在类风湿关节炎疾病方面的应用。
这些单克隆抗体通过不同的机制发挥作用，清除激活的细胞，阻滞炎症分子传导通路，或将降低升高的促炎细胞因子水平，抑制过度的免疫病理学反应。
国内第一个上市的用于风湿领域的抗体类药物是中信国健生产的益赛普，2006年成功出口哥伦比亚，是国内首个实现出口的单抗药物。
2.3 在抗病毒感染方面的应用 病毒病的治疗则主要以特异性抗病毒抗体为主。
在病毒感染早期以及后期即感染靶细胞释放出病毒这两个时期，病毒处于细胞之外，抗体可与之结合，抗体主要通过中和、调理作用、补体激活及抗体依赖性的细胞介导的溶细胞效应等途径发挥作用。
3 国内抗体药物现状及发展方向 我国单抗产业发展的两大支柱是国家扶持的科研院所与海归专家学者创办的科技类公司，初步形成了北京、上海和西安三个地域性研发中心。
与全球单抗产品相比，国内抗体研究针对的靶点、原创性、产业规模细胞表达量以及培养技术与国外都有很大的差距。
开发蛋白表达量更高的细胞，效率更高的生产方式等来提高单位时间内的产量是我国抗体的发展趋势。
例如大范围的使用一次性培养袋。
越来越多的重磅单抗产品专利即将到期，这将为全球单抗行业带来产业变革机会。
同时越来越多的跨国公司将部分研发机构转向发展中国家，寻找合作伙伴实行抗体药物的CM0代加工服务，这些都将促进我国医药企业的快速发展。
4 展望 随着新一轮的省级医保目录的调整，多个单抗药物获得了更多的医保资格，而这种趋势仍将延续，未来几年将有数百亿美元的专利单抗药物专利到期，且存在部分研发机构向发展中国家转移趋势。
政策性从严审批提升了市场进入壁垒，再结合单抗产品的资金壁垒与技术壁垒，初步估计10年内不会出现严重的“恶性竞争”局面。