含替吉奥化疗方案治疗晚期食管癌的研究进展
[摘要] 替吉奥胶囊是一类口服氟尿嘧啶衍生物的抗肿瘤药物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西三种成分组成。
替吉奥已经应用于胃癌、肺癌、结直肠癌等肿瘤的治疗中，并取得了肯定的疗效。
本文简述了目前临床上常用的含替吉奥化疗方案治疗晚期食管癌的临床研究，说明了该方案疗效肯定，不良反应少，是一种理想的选择。
但这些临床试验往往是单中心、小样本的试验。
今后，期望有更多的多中心、随机、双盲、大样本的临床研究能够进一步证明替吉奥在晚期食管癌中的疗效。
[关键词] 替吉奥胶囊；食管肿瘤；化学疗法；联合化疗 [中图分类号] R735.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673—7210（2016）09（c）—0055—04 [Abstract] S—1 is a kind of oral fluorouracil antitumor drugs， which consists of Tegafur， Gimeracil and Potassium oxonate. It has been used in the treatment of gastric cancer， lung cancer， colorectal cancer and other tumors， and has obtained definite curative effect. In recent years， S—1 has attracted more and more attention in advanced esophageal cancer. The paper briefly describes chemotherapy schemes inclued s—1 which are widely used clinically at present， explains the schemes are ideal choices which have definite curative effect and less adverse reaction. But these clinical studies are always single center and small sampleclinical. Multi—center， randomized， double blind， massive clinical trials should conduct to further evidence the efficacy of s—1 in treatment of advanced esophageal cancer. [Key words] S—1； Esophageal neoplasms； Chemotherapy； Combined chemotherapy 食管癌是较为常见的恶性肿瘤之一，占世界恶性肿瘤的第八位，2012年全球约有455 800例患者确诊该疾病，其中死亡例数约为400 200例[1]。
我国是食管癌的高发地区，位于世界首位，占我国癌症的第四位[2]。
但由于食管癌的早期症状不明显，且好发于中老年人，患者的感觉功能减退，就诊时往往已是肿瘤晚期，失去了手术的机会。
晚期食管癌治疗上采用以全身化疗为主的综合治疗方案[3]，但常用的化疗药物，如5—氟尿嘧啶、顺铂等的不良反应较大，患者的耐受性较差，限制了在临床上的应用。
替吉奥是新型一类口服5—氟尿嘧啶衍生物的抗肿瘤药物，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西三种成分组成。
替加氟口服后在细胞色素P450作用下生成为5—氟尿嘧啶而发挥抗肿瘤作用，吉美嘧啶可以通过抑制5—氟尿嘧啶的代谢酶（二氢嘧啶脱氢酶）而延长5—氟尿嘧啶的药物作用时间，奥美拉西能够阻断5—氟尿嘧啶的磷酸化促使其集中分布于胃肠道，奥美拉西还可以减少患者的胃肠道反应[4—5]。
目前发表的文献中，含有替吉奥的治疗晚期食管癌的方案包括替吉奥单药、联合顺铂、奈达铂、洛铂、奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛以及吉西他滨等。
上述不同治疗方案的不同临床试验取得了初步肯定的治疗效果，本文对替吉奥治疗晚期食管癌的研究进展综述如下： 1 替吉奥单药方案 有文献报道替吉奥单药治疗晚期食管癌有一定的疗效。
Akutsu等[6]观察了20例替吉奥单药治疗晚期不可切除食管癌的疗效。
结果显示，CR 1例，PR 4例，SD 7例，PD 8例，总有效率25.0%。
中位无疾病进展时间为100 d，1年生存率为25.0%，主要不良反应为消化道和血液学毒性。
应建义等[7]回顾性分析了15例替吉奥单药治疗晚期高龄食管癌患者的疗效。
结果显示CR0例，PR9例，SD5例，PD1例，总有效率60.0%。
2 替吉奥联合铂类方案 2.1 替吉奥联合顺铂方案 近年来，一些肿瘤中心开展了替吉奥联合顺铂治疗晚期食管癌的临床试验。
庞丽娜等[8]比较了替吉奥联合顺铂方案（SP组）和5—氟尿嘧啶联合顺铂方案（FP组）治疗晚期食管癌。
结果显示，SP组总有效率为55.6%，FP组为27.6%，差异有统计学意义（2=4.519，P = 0.034）。
在不良反应方面，SP组血小板减少和肝功能损害的发生率高于FP组，差异有统计学意义（P 0.05）。
其余不良反应如恶心呕吐、口腔黏膜炎、白细胞减少等两组比较的差异无统计学意义。
SP组和FP组中位疾病进展时间分别为7、6个月，中位生存时间分别为12、9个月，差异均有统计学意义（2=10.201、4.006，P=0.001、0.045）。
马向民等[9]对比了术前替吉奥联合顺铂（试验组）新辅助化疗方案和直接手术（对照组）治疗晚期食管癌。
试验组化疗后总有效率为30%。
试验组手术根治性切除率为90%，对照组为67%，差异有统计学意义（2=4.81，P 0.05）。
试验组并发症发生率为40%，对照组为33%，差异无统计学意义（2=0.287，P 0.05）。
试验组3年生存率为59%，对照3年生存率为31%，差异有统计学意义（2=4.62，P 0.05）。
表明了替吉奥联合顺铂治疗晚期食管癌具有较好疗效、较低副作用的优势，可以作为治疗晚期食管癌的一、二线方案。
2.2 替吉奥联合奈达铂方案 奈达铂是第二代铂类抗肿瘤药，其抗肿瘤机制与顺铂相同，水溶性好，而胃肠道反应较轻，抗肿瘤谱更广，和其他铂类药物无交叉耐药性。
彭方慧等[10]对比了替吉奥联合奈达铂（试验组）和5—氟尿嘧啶联合奈达铂（对照组）治疗晚期食管癌的疗效。
结果显示，试验组的有效率和对照组的有效率分别为45.0%、42.5%，差异无统计学意义（2=0.051，P=0.822）；试验组的临床获益率和对照组的临床获益率分别为85.0%、82.5%，差异有统计学意义（2=0.092，P=0.762）。
试验组中位生存时间为9.9个月，对照组为9.6个月，差异无统计学意义（2=0.335，P=0.563）。
试验组中位疾病进展时间为6.8个月，对照组为6.5个月，差异无统计学意义（2=1.247，P=0.259）。
试验组的恶心呕吐、白细胞减少、肝功能损害、皮肤色素沉着发生率均小于对照，差异均有统计学意义。
韦惠章等[11]对比了替吉奥联合奈达铂（试验组）和5—氟尿嘧啶联合奈达铂（对照组）治疗晚期食管癌的疗效。
结果显示，试验组的总有效率为48.84%，对照组为27.91%，差异有统计学意义（2=3.983，P=0.046）。
试验组不良反应发生率为34.88%，对照组为65.12%，差异有统计学意义（2=7.860，P=0.005）。
试验组的平均生存期为（9.630.82）个月，对照组为为（7.750.87）月，差异有统计学意义（P 0.01）。
试验组的肿瘤进展平均时间为（6.811.23）个月，对照组为（5.341.54）个月，差异有统计学意义（P 0.01）。
表明了替吉奥联合奈达铂治疗晚期食管癌有较好的疗效，且副作用较少，可以作为治疗晚期食管癌的二线方案。
2.3 替吉奥联合洛铂方案 洛铂是第三代铂类抗肿瘤药，与顺铂无交叉耐药性，其抗癌活性强、不良反应小。
张艳芳等[12]评估了32例替吉奥联合洛铂治疗晚期食管癌的疗效。
结果显示，CR 1例，PR 9例，SD 10例，PD 12例，有效率为31.25%，疾病控制率为62.50%。
主要不良反应为血液学毒性和消化道反应。
表明了替吉奥联合洛铂治疗晚期食管癌有肯定的疗效，但样本量较少，争议较大。
2.4 替吉奥联合奥沙利铂方案 奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药，作用机制和顺铂相似，且与顺铂无交叉耐药性，其抗癌活性强，不良反应小。
郑慧等[13]观察了63例患者。
结果显示，CR8例，PR 23例，SD 14例，PD 18例，有效率为49.2%，疾病控制率为71.4%。
患者不良反应可耐受，主要为消化道反应、血液学不良反应和感觉神经毒性。
郭经锋等[14]观察了35例患者。
结果显示，CR0例，PR17例，SD5例，PD13例，总有效率为62.86%，中位疾病进展时间6个月，中位生存时间9个月。
主要不良反应为胃肠道反应和血液系统毒性，Ⅲ～Ⅳ级恶心呕吐发生率为、Ⅲ～Ⅳ级粒细胞减少、Ⅲ～Ⅳ级血小板减少、Ⅲ～Ⅳ级贫血的发生率分别为8.57%，8.57%，5.71%，5.71%。
许杨等[15]观察了30例患者。
结果显示，CR 0例，PR12例，SD 8例，PD 10例，有效率为40.0%，临床获益率为66.7%，中位疾病进展时间为5个月，1年生存率为63.3%。
主要不良反应为消化道反应、血液系统毒性、肝功能损伤等。
虽然替吉奥联合奥沙利铂用于晚期食管癌表明疗效较好，但都是单中心Ⅱ期临床试验，缺少Ⅲ期大样本随机临床试验。
3 替吉奥联合紫杉类方案 3.1 替吉奥联合紫杉醇方案 从20世纪90年代初开始，紫杉醇用于治疗晚期食管癌。
Ajani等[16]观察了50例紫杉醇治疗晚期食管癌和贲门癌患者的疗效。
结果显示，RR为32%，中位生存期为4.2个月，说明了紫杉醇治疗晚期食管癌有肯定的疗效。
紫杉醇作用机制和替吉奥不同，无交叉耐药。
Nukatsuka等[17]报道，替吉奥和紫杉醇在老鼠模型中具有协同机制。
杨凯等[18]对比了替吉奥联合紫杉醇（试验组）和5—氟尿嘧啶联合顺铂（对照组）治疗晚期食管癌的疗效。
结果显示，试验组有效率为40.7%，对照组为29.2%，差异无统计学意义（P 0.05）。
试验组疾病控制率为70.4%，对照组为58.3%，差异无统计学意义（P 0.05）。
试验组中位无疾病进展生存期为7.0个月，对照组的中位无疾病进展生存期为6.3个月，差异无统计学意义（P 0.05）。
两组的不良反应主要为血液学毒性和消化道反应。
对照组恶心呕吐、口腔黏膜炎腹泻的发生率均高于试验组，差异有统计学意义（P 0.05）。
试验组脱发的发生率高于对照组，差异有统计学意义（P 0.05）。
商迪等[19]观察了37例替吉奥联合紫杉醇治疗晚期食管癌患者的临床疗效。
结果显示，CR 1例，PR 14例，SD 11例，PD 10例，有效率为41.7%，疾病控制率为72.2%，中位疾病进展时间为7.4个月，中位生存时间为7.4个月。
主要不良反应为血液学毒性和脱发。
Ⅲ/Ⅳ级中性粒细胞减少发生率为16.7%。
表明替吉奥联合紫杉醇治疗晚期食管癌有较好的疗效，有较好的临床应用前景。
3.2 替吉奥联合多西他赛方案 多西他赛，又名多烯紫杉醇，其作用机制与紫杉醇相似，且具有更好的细胞内浓度、生物利用度、细胞内滞留时间、水溶性等。
Nakamura等[20]观察了14例替吉奥联合多西他赛治疗晚期食管癌的疗效。
结果显示，PR 3例，SD 8例，PD 3例，中位总生存期为10.0个月，1年生存率为38%。
葛伯建等[21]观察了31例替吉奥联合多西他赛治疗晚期食管癌的临床疗效。
结果显示，CR 2例，PR 11例，SD 8例，PD 10例，总有效率为41.9%，疾病控制率为67.7%。
中位疾病进展时间为7.4个月，1年生存率74.2%。
主要不良反应为血液学毒性、手足综合征、腹泻、轻度肝功能损伤等。
其中Ⅰ～Ⅲ级骨髓抑制率为100%，脱发发生率为87.1%，手足综合征发生率为38.7%，肝功能损伤发生率为25.8%。
表明替吉奥联合多西他赛治疗晚期食管癌的疗效肯定，但均为单中心小样本临床试验，需进一步进行多中心大样本的临床试验。
4 替吉奥联合吉西他滨方案 吉西他滨作为脱氧胞嘧啶核苷类似物，能够通过脱氧胞嘧啶核苷激化酶磷酸化，在体内转化为二磷酸及三磷酸盐从而起到抗肿瘤作用。
一项Ⅱ期临床研究认为吉西他滨单药治疗食管癌效果不理想[22]。
有文献表明，在其他肿瘤中氟尿嘧啶或其类似物联合吉西他滨或具有协同作用[23—24]。
宋子琰等[25]观察了33例替吉奥联合吉西他滨治疗晚期食管癌的临床疗效。
结果显示，CR 1例，PR 14例，SD 11例，PD 7例，总有效率为45.5%，中位疾病进展时间为5.5个月，临床获益率为78.8%。
主要不良反应为消化道反应和血液学毒性。
小样本试验表明替吉奥联合吉西他滨治疗晚期食管癌有肯定的疗效，但结果存在一定的争议。
5 结论 替吉奥作为一类口服的氟尿嘧啶衍生物的抗肿瘤复合药物，无论单药还是联合其他化疗药物在治疗晚期食管癌中都取得了肯定的疗效，且其不良反应较轻。
目前临床上常用的顺铂联合氟尿嘧啶治疗晚期食管癌方案，该方案副反应发生率大且严重程度较重，由于患者主要为中老年人，且往往合并有其他内科疾病，限制了该方案的应用。
故以替吉奥替代氟尿嘧啶为基础的化疗方案是一种理想的选择，期望有更多的多中心大样本Ⅲ期临床研究能够进一步证明替吉奥在晚期食管癌中的疗效，以便进行临床推广。
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