胰腺癌术后预防性肝动脉灌注化疗的临床发展方式
[摘要] 目的 探讨预防性肝动脉灌注化疗（HAIC）对胰腺癌术后生存率的影响。
方法 选择106例胰腺癌术后患者按随机原则分为HAIC组（52例）和对照组（54例），两组的性别、年龄、肿瘤部位、TNM分期等差异无统计学意义。
两组患者在术后3周开始化疗，方案均为：5—FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他滨800 mg/m2（d1+d8）， HAIC组行2次肝动脉灌注化疗续贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗。
结果 HAIC组和对照组3年无肝转移生存率分别为80.77% 和55.56%（P=0.0014）；总生存率分别为23.08 %和14.81%（P=0.0473）。
结论 对胰腺癌患者术后肝动脉灌注化疗可显著降低术后肝转移发生，延长患者生存期，且安全性好。
[关键词] 胰腺癌；肝动脉灌注化疗；肝内复发；转移 [中图分类号] R735 [文献标识码] B [文章编号] 1673—9701（2015）03—0077—03 胰腺癌是恶性度最高的实体肿瘤之一，是世界范围内肿瘤相关性死亡的重要因素[1，2]，如未经积极治疗其5年生存率不足5%[3]。
手术切除是唯一有效的治疗手段，然而即使是接受根治性切除，患者5年生存率仍在7%～24%的范围，这可能是由于胰腺癌术后常发生局部肿瘤复发、完全切除率低或发生远处转移。
虽然在术后进行辅助化疗，但是效果仍不理想，且不良反应严重，因此需要对化疗的方案及方法进行进一步探索[4]。
本研究的目的是研究肝动脉灌注化疗（HAIC）对胰腺癌术后肝转移预防的作用和可行性。
1 资料与方法 1.1一般资料 入组标准：①年龄75岁；②性别不限；③经根治性手术及病理证实为胰腺癌；④肝功能Child 评分 A～B级；⑤未接受过其他抗肿瘤治疗；⑥书面同意自愿参加本研究。
排除标准：①对造影剂、化疗药过敏或有严重不良反应者；②有明显心、肾、脑功能障碍者。
2005年8月～2010年8月我院收治的106例经根治性手术及病理证实为胰腺癌的患者，在签署知情同意书后按随机原则分为两组：HAIC组（术后肝动脉灌注化疗，52例）和对照组（54例）。
表1 两组患者一般资料的比较 1.2 治疗方案 两组患者在术后3周开始化疗，方案均为：5—FU 1000 mg/m2（d1）和吉西他滨800 mg/m2（d1+d8），HAIC组行2次肝动脉灌注化疗续贯4次静脉化疗，对照组行6次静脉化疗，每4周行化疗1次。
HAIC方法：采用Seldinger法经股动脉穿刺插管，将导管送至肝固有动脉或左右肝动脉后进行造影检查，明确后固定导管，在皮下预留化疗泵，经化疗泵给药。
1.3 复查与随访 术后1年内每个月随访一次，1年以后每3个月随访一次。
常规复查血清AFP、肝脏超声和胸部X线检查，若常规检查怀疑有复发，则进一步行增强CT、磁共振成像（MRI）、数字减影血管造影（DSA）或穿刺活检确认是否有复发。
HAIC组每周期治疗前后查肝功能、肾功能、心电图， 并对患者行毒副反应评估。
1.4 统计学方法 所有资料应用SPSS18.0统计软件进行统计分析。
计量资料用均数标准差（xs）表示，采用t检验；计数资料采用2检验；毒副反应的等级资料（有序分类变量）采用Ridit分析；用Kaplan—Meier法统计两组无瘤生存率、无肝转移生存率及总生存率。
P0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组无瘤生存率的比较 至研究截止对照组46 例患者出现转移，HAIC组43例出现转移。
对照组与HAIC组的风险比是 1.0261（95%CI：0.6772～1.5549）。
HAIC组3年无瘤生存率为11.54%，与对照组 11.11%相比无明显差异（2=0.01600，P=0.8994）。
见封三图5。
2.2 两组总生存率的比较 至研究截止对照组46 例患者死亡，HAIC组40例患者死亡，对照组与HAIC组的风险比是1.4982（95%CI：0.9781～2.2948），两组的3年总生存率分别为14.81%和 23.08%，HAIC组明显高于对照组（2=3.9357，P=0.0473）。
见封三图6。
2.3 两组无肝转移生存率的比较 至研究截止对照组24例患者发生肝转移，HAIC组10例出现肝转移。
两组3年无肝转移生存率分别为55.56%和80.77%，HAIC组明显高于对照组（2=10.2506，P=0.0014）。
见封三图7。
2.4 两组毒副反应比较 两组均无4级毒副反应及化疗致死病例发生。
两组在肢体感觉异常、中性粒细胞减少、血小板减少、 贫血、恶心呕吐、腹泻、肝脏毒性、口腔溃疡及皮肤溃疡等方面无明显差异（P0.05）。
见表2。
表 2 两组毒副反应比较 3讨论 胰腺癌是一种致死率极高的疾病，其5年生存率不足5%[3]，目前手术仍是唯一的根治性治疗手段。
因此，为了改善胰腺癌患者的预后，我们通常会施行根治性胰十二指肠切除术，甚至进行扩大的淋巴结清扫[5，6]。
肝转移是胰腺癌根治术后治疗失败的主要原因，这可能是因为微小隐匿性肝转移灶可能在手术时已经形成，而目前的影像学检查无法检测[7]。
肝动脉灌注化疗（HAIC）是一个公认的治疗和预防结直肠癌肝转移的选择[8]。
一些研究表明，HAIC化疗对不能切除的胰腺癌和术后出现的肝转移有治疗作用，且在一定程度上有助于预防术后肝转移的发生[9， 10] 根据吉西他滨的药代动力学，当1000 mg/m2的吉西他滨给药静脉输注30 min以上，平均最大血浆浓度在15 min时达到（218654165）ng/mL。
有研究报道肝固有动脉流量大约330 mL/min[11]。
当800 mg剂量的吉西他滨注入肝固有动脉在30 min内，在肝脏局部血药浓度30 min时达到约80 000 ng/mL。
Vogl等[12]报道，HAIC过程中吉西他滨最大耐受剂量为1400 mg/m2。
另一方面，用250 mg 5—FU在24 h内通过微泵持续注入肝固有动脉，5—FU血药浓度维持在0.5 g/mL左右，其浓度等于30 mg/kg 的5—FU通过静脉给药的浓度[13]。
据报道，当1000～1500 mg的5—FU在5 h内通过肝动脉注入，最大血浆浓度可达到0.48 g/mL，而无3级不良反应发生[14]。
有研究证明，直径在0.5～3 mm以上的肝脏肿瘤均有丰富的肝动脉血供[15—17]。