分子靶向药物在妇科肿瘤治疗中的应用
摘 要 对于妇科肿瘤，手术和放、化疗治疗可以治愈大多数的早期患者，但不能挽救处于晚期的患者生命。
随着分子靶向药物成功用于肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌等肿瘤的临床治疗，针对妇科肿瘤的分子靶向药物的研究也取得了很大的进展。
宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是妇科最常见的三类肿瘤，分子靶向治疗将为这些肿瘤患者提供新的治疗选择。
毕业论文网 /6/view—11517965.htm 关键词 分子靶向治疗 妇科肿瘤 宫颈癌 卵巢癌 子宫内膜癌 中图分类号：R979.19； R737 文献标识码：A 文章编号：1006—1533（2015）21—0009—06 Application of molecule—targeting agents in gynecological oncology JI Xiaoyu， ZHOU Xinli* （Department of Oncology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China） ABSTRACT Surgery， radiotherapy and chemotherapy may cure many gynecological cancers if patients are at the early stage. Great progress has been made in the study of molecule—targeted therapy for the gynecological oncology with its successful application in the treatment of lung， colorectal and breast cancers. Molecule—targeted therapy should also provide some new choices of therapy for the patients with cervical， ovarian or endometrial cancer which are common in clinic. KEY WORDS molecule—targeted therapy； gynecological oncology； cervical cancer； ovarian cancer； endometrial cancer 随着肿瘤基础研究的深入，肿瘤治疗进入了“靶向与控制”时代，一些高效、低毒的分子靶向药物已经获准用于临床。
对妇科肿瘤，既往多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗，部分患者可以获得较好的治疗结局。
但对一些相对晚期或复发、特别是对化疗敏感性低的患者，分子靶向药物将能为她们提供新的治疗选择。
本文概要介绍已用于临床或正在研究中的妇科肿瘤治疗用分子靶向药物。
1 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）抑制剂 20世纪70年代，Folkman等[1]首次提出了肿瘤生长和浸润依赖于肿瘤血管生成的假说。
VEGF在肿瘤血管生成中发挥着关键作用，而抑制VEGF信号传导通路可阻止肿瘤细胞的生长和转移。
1.1 贝伐珠单抗（bevacizumab） 贝伐珠单抗是针对VEGF的重组、人源化的单克隆抗体，主要通过与内源性的VEGF竞争性地结合VEGF受体而阻断VEGF信号传导通路的胞内下游信号传导，从而抑制内皮细胞增殖及新血管生成，并可使已有的肿瘤血管退化[2]。
贝伐珠单抗已显示对结肠直肠癌、肺癌等有显著的抗肿瘤活性，治疗妇科肿瘤也有很好的疗效。
1.1.1 治疗宫颈癌 “GOG240”研究是一项治疗复发或顽固性ⅣB期宫颈癌的Ⅲ期临床试验，共纳入452例患者，评价了化疗（紫杉醇—顺铂或拓扑替康）联合贝伐珠单抗治疗的疗效。
结果显示，与单纯化疗相比，联合贝伐珠单抗（每3周1次15 mg/kg）治疗可显著改善患者的客观反应率（分别为48%和36%， P=0.008）和疾病无进展生存时间（progression—free survival， PFS。
分别为8.2和5.9个月，P=0.002），更重要的是患者的总生存期（分别为17和13.3个月，P=0.004）也获显著延长[3]。
关于不良反应，与单纯化疗相比，联合贝伐珠单抗治疗的不良反应发生率更高，但这些不良反应与之前了解的贝伐珠单抗的不良反应一致，包括高血压、中性粒细胞减少、蛋白尿和血栓形成等[4]。
值得注意的是，联合贝伐珠单抗治疗的一些3 ～ 4级不良反应发生率也更高，如出血（分别为1.8%和0.5%）、血栓栓塞（分别为8.2%和1.8%）和胃肠道瘘（分别为5%和0.5%）。
此外，对该试验患者生存质量的研究发现，与单纯化疗相比，联合贝伐珠单抗治疗患者的生存质量并未降低[5]。
“GOG240”研究是第一项证实分子靶向药物能够显著改善晚期宫颈癌患者生存期的临床研究[6]，因此美国FDA已于2014年8月批准贝伐珠单抗联合化疗（紫杉醇—顺铂或拓扑替康）治疗复发或晚期（转移性）宫颈癌患者，欧盟委员会近期也批准了贝伐珠单抗可联合化疗治疗复发或转移性宫颈癌患者。
对“GOG240”研究的亚组分析还显示，贝伐珠单抗治疗宫颈腺癌的疗效可能不如治疗宫颈鳞癌的疗效[4]，但因宫颈腺癌患者数有限，故尚不能予以确定。
不过，这提示也许存在某种可预测贝伐珠单抗治疗宫颈癌疗效的生物标志物，后者有待进一步研究的发现。
1.1.2 治疗卵巢癌 1.1.2.1 治疗初治卵巢癌患者 Ⅲ期临床试验“GOG0218”和“ICON7”研究均已证实，贝伐珠单抗治疗初治卵巢癌患者有效，可显著延长患者的PFS。
1.2.2 治疗卵巢癌 “AGO—OVAR16”研究是一项Ⅲ期临床随机试验，共纳入940例至少接受过5个疗程的顺铂—紫杉醇化疗的卵巢癌患者，她们经随机分配分别接受帕唑帕尼（800 mg/d）和安慰剂维持治疗2年。
中位随访24.3个月时分析发现，与安慰剂组相比，帕唑帕尼治疗组患者的PFS延长5.6个月（分别为17.9和12.3个月，P [9] Monk BJ， Huang HQ， Burger RA， et al. Patient reported outcomes of a randomized， placebo—controlled trial of bevacizumab in the front—line treatment of ovarian cancer： a Gynecologic Oncology Group Study [J]. Gynecol Oncol， 2013， 128（3）： 573—578. [10] Coleman R， Burger R， Brady M， et al. Analysis of survivorship in high—risk patients on treated on GOG—218 [J]. Gynecol Oncol， 2013， 130（1）： e112—e113. [11] Perren TJ， Swart AM， Pfisterer J， et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer [J]. N Engl J Med， 2011， 365（26）： 2484—2496. [12] Oza AM， Cook AD， Pfisterer J， et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer （ICON7）： overall survival results of a phase 3 randomised trial [J]. Lancet Oncol， 2015， 16（8）： 928—936. [13] Stark D， Nankivell M， Pujade—Lauraine E， et al. Standard chemotherapy with or without bevacizumab in advanced ovarian cancer： quality—of—life outcomes from the International Collaboration on Ovarian Neoplasms （ICON7） phase 3 randomised trial [J]. Lancet Oncol， 2013， 14（3）： 236—243. [14] Aghajanian C， Blank SV， Goff BA， et al. OCEANS： a randomized， double—blind， placebo—controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum—sensitive recurrent epithelial ovarian， primary peritoneal， or fallopian tube cancer [J]. J Clin Oncol， 2012， 30（17）： 2039—2045. [15] Pujade—Lauraine E， Hilpert F， Weber B， et al. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum—resistant recurrent ovarian cancer： the AURELIA open—label randomized phase III trial [J]. J Clin Oncol， 2014， 32（13）： 1302—1308. [16] Aghajanian C， Sill MW， Darcy KM， et al. Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer： a Gynecologic Oncology Group study [J]. J Clin Oncol， 2011， 29（16）： 2259—2265. [17] Sternberg CN， Davis ID， Mardiak J， et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma： results of a randomized phase III trial [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（6）： 1061—1068. [18] Monk BJ， Mas Lopez L， Zarba JJ， et al. Phase II， open—label study of pazopanib or lapatinib monotherapy compared with pazopanib plus lapatinib combination therapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（22）： 3562—3569. [19] Monk BJ， Pandite LN. Survival data from a phase II， openlabel study of pazopanib or lapatinib monotherapy in patients with advanced and recurrent cervical cancer [J]. J Clin Oncol， 2011， 29（36）： 4845. [20] du Bois A， Floquet A， Kim JW， et al. Incorporation of pazopanib in maintenance therapy of ovarian cancer [J]. J Clin Oncol， 2014， 32（30）： 3374—3382. [21] Schmidt C. Cediranib aims for a comeback [EB/OL]. [2015—04—21].