尼群地平的工艺改进及优化

【摘要】 尼群地平为二氢吡啶类药物，化学名为1,4?二氢?2,6?二甲基?4?(3?硝基苯基)?3,5?吡啶二羧酸乙酯甲酯, 属于钙拮抗剂,其药理作用类似于硝苯地平，对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用维持时间久，药效为硝苯地平的4倍。

口服吸收效果好，生物利用度10%~20%。

半衰期为10~22 h。

血浆蛋白结合率约98%。

临床主要用于各型高血压及心绞痛的治疗。

其合成路线为两步合成反应，起始原料以间硝基苯甲醛与乙酰乙酸乙酯进行Knoevenagel缩合反应得中间体A,将中间体A与β?氨基巴豆酸甲酯进行Michael分子内环合反应得尼群地平产品，该法收率高,杂质少。

同时，设计了2个水平、3个因素进行正交试验分析，进而摸索优化出最佳实验方案，提高产品收率，确保产品质量。

反应式如下。

? 毕业论文网 　　【关键词】 　　尼群地平；正交试验；钙拮抗剂 　　 　　1 实验部分? 　　 　　1?1 中间体A 2?(3?硝基亚苄基)?乙酰乙酸乙酯的制备? 　　实验仪器：三口瓶、机械搅拌、分液漏斗、旋转蒸发仪抽滤漏斗等。

? 　　向装有机械搅拌的1000 ml三口瓶中，依次加入二氯甲烷200 ml，间硝基苯甲醛100 g，98%的浓硫酸50 ml，开动机械搅拌，缓缓滴加入乙酰乙酸乙酯100 ml，控制在1 h内滴完。

在室温下搅拌反应8 h左右，反应结束后将反应液转移至分液漏斗内静置，将硫酸层分出，有机层用100 ml水洗涤、萃取3次,分出有机层，减压蒸出二氯甲烷得浓缩液，向浓缩液中加入异丙醇200 ml，搅拌下析出黄色晶体，过滤、干燥得黄色晶体136?4 g，收率77?3%，熔点为105℃~106℃。

? 　　1?2 尼群地平的制备? 　　实验仪器：三口瓶、机械搅拌、回流冷凝管、旋转蒸发仪等。

? 　　将三口瓶连接好机械搅拌、回流冷凝管，依次向三口瓶内加入无水乙醇560 ml，中间体A100 g、β?氨基巴豆酸甲酯46 g，搅拌下加热至回流，保持回流反应5 h，反应结束后，缓缓降温至50℃，减压蒸出乙醇至50 ml，冰盐浴下搅拌2 h，析出淡黄色晶体。

抽滤，干燥后得产品114 g，收率82?3%，熔点156~159℃。

? 　　2 正交试验及实验优化部分? 　　尼群地平合成工艺反应时间长，产品质量不易控制。

通过正交实验法从中找出最佳实验方案达到提高生产效率的目的，鉴于此，针对影响尼群地平产品收率和质量的特点，考察了3个重要因素，具体情况见表1。

? 　　 　　 　　试验结果分析：由极差的直观分析可知最佳反应条件为A1B2 c1,经过连续3批试验，平均收率均在81%以上，质量均达到中国药典标准。

? 　　 　　3 结果与讨论? 　　 　　中间体A的合成是尼群地平合成的关键步骤之一，将浓硫酸作为缩合催化剂, 具有下列优点：①反应温度低,既避免了高温反应所引起的副反应又简化了生产装置, 使工艺条件容易控制, 便于操作。

②反应过程中生成的水与硫酸混溶, 及时与反应体系分离, 有利于化学平衡向右移动, 达到较高的反应转化率。

③选用低沸点、化学稳定性好的二氯甲烷代替甲苯、吡啶等试剂作反应溶剂, 有利于反应溶剂的回收、重复使用? 降低生产成本, 减少生产过程造成的环境污染。

? 　　 　　参考文献? 　　［1］ 国家医药管理局工业情报中心站.世界新药.北京：中国医药科技出版社,1987:79? 80.? 　　［2］ 李光华?二氢吡啶类钙拮抗剂.中国药物化学杂志, 1991, 1(2)：66.? 　　［3］ 翁玲玲,郭丽.国外正在研制的钙拮抗剂.中国药学杂志,1995,30(5)：303?305.? 　　［4］ M eyer VH? N imodip ine：synthesis and metabo lic pathway?A rz neim Forsch?D rug R es, 1983,33(1)：106?108.? 　　［5］ Zhang QN, J ia XM, Zhang EQ?Imp roved synthesis of ni2trendip ine.Chin J P harm，1992,23(4)：154?155.