结直肠癌脑转移的临床特征及其治疗
本文回顾文献中有关结直肠癌脑转移的临床特征及其治疗的描述，以期同仁对这一临床少见疾病有一个较全面的认识。
关键词 结直肠癌 脑转移 临床特征 中图分类号：R735.3； R739.41 文献标识码：A 文章编号：1006—1533（2016）23—0012—03 The clinical characteristic and treatment of brain metastases from colorectal cancer LIANG Xiaohua*（Department of Oncology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China） ABSTRACT Colorectal cancer is one of the most common malignant tumors in the world but its brain metastases is rare. The characteristics and treatment of its brain metastases are reviewed in this article so that colleagues can have a more comprehensive understanding to this rare clinical disease. KEY WORDS colorectal cancer； brain metastases； clinical characteristic 结直肠癌是全球最常见的肿瘤类型之一[1]。
肿瘤脑转移主要见于肺癌（占40% ～ 50%）、乳腺癌（占5% ～ 15%）和恶性黑素瘤（占10%）等[2—3]，结直肠癌则很少发生脑转移，且在发生脑转移之前，肿瘤通常已转移到其他器官了。
不过，随着结直肠癌治疗效果的改善和肿瘤脑转移诊断水平的提高，今后报告的结直肠癌脑转移发生率将有所增加。
因此，对结直肠癌脑转移的临床特征及其治疗有一个全面的了解是很有必要的。
1 结直肠癌脑转移的临床特征 1.1 脑转移的发生率 结直肠癌脑转移的发生率在0.6% ～ 2.9%间。
Christensen等[4]经分析16篇有关结直肠癌脑转移的文献，发现在报告的100 825例结直肠癌患者中有1 588例发生了脑转移，脑转移发生率为1.55%。
结直肠癌脑转移的发生率与文献报告的病例数相关，病例数越少，差异越大；与地区也有关，其中亚洲较低，为1.21%，欧洲为1.55%，美洲为1.82%。
1.2 脑转移发生的时间 系统分析发现，结直肠癌患者发生脑转移的中位年龄为56 ～ 73岁，从被诊出结直肠癌到被诊出脑转移的时间为9 ～ 23个月，从被诊出肺转移到被诊出脑转移的时间为5 ～ 12个月，从被诊出肝转移到被诊出脑转移的时间为7.4 ～ 25个月[4]。
诊出结直肠癌后的治疗措施对脑转移的发生时间有明显的影响[6]。
1.3 不同性别患者的脑转移发生率 不同研究报告的男、女性结直肠癌患者脑转移的发生率差异很大，其中男性脑转移患者占39% ～ 80%[4]。
Barnholtz—Sloan等[7]分析了结直肠癌患者的性别与发生脑转移的关系，发现男性的脑转移发生率较女性稍高一些（分别为1.9%和1.7%）。
1.4 原发病分期与脑转移发生的关系 系统分析发现，在发生脑转移的结直肠癌患者中，原发病Ⅲ期的占46.6%，原发病Ⅳ期的占36.2%[4]。
1.5 肿瘤原发灶位置与脑转移发生的关系 在结直肠癌脑转移患者中，肿瘤原发灶为直肠癌的占14% ～ 71%（多数文献报告的比例为40% ～ 60%）[4]。
Hugen等[8]报告，直肠癌脑转移的发生率较结肠癌高（分别为5%和2.6%）。
Amri等[9]分析了947例结肠癌术后患者肿瘤远处转移部位与肿瘤原发灶位置间的关系后发现，右半结肠癌的总转移率较左半结肠癌低（分别为24.8%和31.8%，P = 0.017），主要原因是肺转移率[分别为2.7%和9%，P 0.001；多因素分析的风险比（multivariable hazard ratios， mHR）= 0.32，P=0.001]和肝转移率（分别为15.6%和22.1%，P=0.012；mHR=0.74，P=0.050）较低。
此外，与结肠癌相比，乙状结肠癌在施行手术切除时就有较高的肝转移率（分别为17.1%和11.3%，P =0.015）和较高的累积肺转移率（分别为12.2%和5.4%，P 0.001；mHR= 2.26，P= 0.001），脑转移率也较高（分别为2.3%和0.6%，P = 0.033；mHR= 4.03，P =0.031）。
1.6 颅外转移灶与脑转移发生的关系 结直肠癌脑转移患者同时伴有肺转移的比例在63%以上[4]，伴有肺转移的结直肠癌患者较不伴有肺转移的结直肠癌患者更易发生脑转移[10]。
结直肠癌脑转移患者同时伴有肝转移的比例在22% ～ 80%间（多数文献报告超过45%）[4]。
1.7 ras基因突变与脑转移发生的关系 Yaeger等[11]分析了918例结直肠癌患者的ras基因状态，发现N—ras和（或）K—ras突变患者较ras野生型患者更易发生脑转移（发生率分别为6.1%和1.9%）。
1.8 脑转移患者的预后 结直肠癌脑转移一般发生在疾病的晚期，且大多还伴有肝和（或）肺转移，因此患者的预后通常不良。
Tokoro等[12]回顾性地分析了19992010年间1 364例结直肠癌患者的预后因素。
在这些患者中，有25例（1.83%）发生了脑转移，从手术治疗至发生脑转移的中位时间是25.3个月（11.4 ～ 111个月），其中11例呈单发脑转移灶，他们发生脑转移后的中位生存时间为2.8个月。
对脑转移患者，6例给予手术切除，9例给予立体定向放疗，这些患者的中位生存时间是4.8个月，而仅经全脑放疗或支持治疗患者的中位生存时间只有1.5个月。
多因素分析显示，单发脑转移灶和经系统化疗的脑转移患者的生存时间较长。
复旦大学附属华山医院对93例结直肠癌脑转移患者的分析发现，他们的1和2年生存率分别为27.7%和9.9%[13]。
多因素分析显示，单发脑转移灶、没有颅外转移灶以及颅内转移灶经手术联合立体定向放疗治疗过的脑转移患者的生存时间较长。
鉴于传统的递归分割分析（recursive partitioning analysis， RPA）和诊断特异性的分级预后评估（diagnosis—specific graded prognostic assessment， DS—GPA）均不能很好地预测结直肠癌脑转移患者的预后，Pietrantonio等[14]发展了一个新的列线图预后评估系统。
在他们的研究中，当患者RPA和DS—GPA的C—指数分别为0.594和0.607时，列线图预后评估系统的C—指数为0.643，年龄较小、Karnofsky体能状态（Karnofsky performance status， KPS）评分较好、脑转移灶和小脑幕上区转移灶数量较少等均有利于生存。
2 结直肠癌脑转移的治疗 由于结直肠癌脑转移患者数很少，且分散于各个医疗中心，难以进行系统性的研究，因此目前还无统一的结直肠癌脑转移标准治疗方法，但可参照肺癌和乳腺癌等肿瘤脑转移的治疗原则进行治疗。
至于具体治疗方法，取决于多种因素，包括患者的KPS评分、原发癌灶的控制情况、脑转移灶的数量及位置、有无软脑膜转移等。
对体能状态良好且脑转移灶数量有限的患者，进行积极的局部治疗（手术切除或立体定向放疗，均还可联合全脑放疗）能够改善预后。
回顾性研究发现，对经选择的患者的脑转移灶进行积极的局部治疗可延长其中位生存期至13个月左右[15]。
Morinaga等[16]报告了1例乙状结肠癌患者脑转移后存活10年的情况。
该患者为39岁女性，因盆腔腹膜炎急诊而施行乙状结肠癌切除术，病理学检查显示是中分化腺癌。
术后11个月时发现左侧卵巢转移，尽管在局部放疗后又进行了化疗，但转移灶继续增大，遂施行子宫和双侧附件切除术，随后以尿嘧啶替加氟—亚叶酸钙化疗。
子宫和双侧附件切除术后7个月时又发现双侧额叶转移，采用伽玛刀治疗。
随后进行10个疗程的FOLFOX方案（联合奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙治疗）化疗。
在以FOLFOX方案化疗期间，左额叶转移灶进展，再次采用伽玛刀治疗。
截至2016年3月，该患者自被诊出脑转移后已存活了10年，而且没有全身和神经系统症状。
Kim等[17]报告了结直肠癌患者发生脑转移后分别接受伽玛刀治疗（27例）和手术切除（11例）的疗效：手术切除组的脑转移灶控制率显著优于伽玛刀治疗组（分别为90%和71.4%，P=0.006），3个月后的症状控制率也是手术切除组更高（分别为72.7和18.5%，P=0.005）；手术切除组和伽玛刀治疗组患者的中位生存时间分别是16.2和5.6个月。
多因素分析发现，原发癌灶得到控制和仅有1处脑转移灶的患者的生存时间较长，而手术切除除可获得良好的脑转移灶控制率外，对脑转移灶症状缓解的作用也优于伽玛刀治疗。
Finkelmeier等[18]报告了在20092014年间治疗5例结直肠癌脑转移患者的情况：在施行神经外科手术、进行放射外科治疗或全脑放疗后以贝伐珠单抗联合化疗方案治疗，结果发现患者的颅内转移灶至进展的中位时间为14.8个月（5 ～ 25个月），中位总生存时间为26.2个月（7 ～ 42个月），自被诊出脑转移起的中位总生存时间为20.6个月（7 ～ 42个月）。
治疗相关不良事件包括高血压、腹泻和疲乏，均为Ⅰ度，没有患者出现颅内出血。
因此，贝伐珠单抗联合化疗方案治疗结直肠癌脑转移是有效、安全的。
3 结语 结直肠癌脑转移虽现临床少见，但随着进展期结直肠癌治疗水平的提高，今后结直肠癌患者发生脑转移的几率将有所增加，因此有必要对结直肠癌脑转移的临床特征及其治疗予以足够的关注。
参考文献 [1] Ferlay J， Soerjomataram I， Dikshit R， et al. Cancer incidence and mortality worldwide： sources， methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. Int J Cancer， 2015， 136（5）： E359—E386. [2] Go PH， Klaassen Z， Meadows MC， et al. Gastrointestinal cancer and brain metastasis： a rare and ominous sign [J]. Cancer， 2011， 117（16）： 3630—3640. [3] Nayak L， Lee EQ， Wen PY. Epidemiology of brain metastases[J]. Curr Oncol Rep， 2012， 14（1）： 48—54. [4] Christensen TD， Spindler KL， Palshof JA， et al. Systematic review： brain metastases from colorectal cancer incidence and patient characteristics [J/OL]. BMC Cancer， 2016， 16： 260 [2016—07—12].