【硫酸氢氯吡格雷有关物质的合成】 硫酸氢氯吡格雷片
[摘要] 目的：对硫酸氢氯吡格雷质量检测中有关物质进行合成。
方法：通过水解、缩合、拆分等一系列合成反应分别制备得到有关物质A,B,C。
结果：得到的产物经HNMR、CNMR、红外光谱、元素分析、高分辨率质谱等检测，结果符合要求。
结论：得到的有关物质可作为硫酸氢氯吡格雷质量研究的杂质标准品。
[关键词] 硫酸氢氯吡格雷；有关物质；标准品 [中图分类号] R914.5[文献标识码]A[文章编号]1673—7210（2011）04（b）—030—02 Clopidogrel bisulfate synthesis of related substances HUANG Weilian, JIN Qingping, YANG Janguo, FANG Huizhen Zhejiang Jinhua CONBA Bio—pharm.Co.,Ltd., Jinhua 321016) [Abstract] Objective: To synthesize related substances in the quality control of clopidogrel bisulfate.Methods: Related substances of A, B, C were prepared through a series of synthetic reaction such as hydrolysis, condensation, the resolution and so on. Results: The testing results of the obtained products by HNMR, CNMR, IR, elemental analysis, high resolution mass spectrum were in accord with the requirement. Conclusion: The obtained products can be used as the impurity standards for the quality study of clopidogrel bisulfate. [Key words] Clopidogrel bisulfate; Related substances; Standard sample 硫酸氢氯吡格雷（clopidogrel hydrogen sulfate，1），化学名为（+）—（S）—α—(2—氯苯基)—6，7—二氢噻吩并[3,2—c]吡啶—5（4H）—乙酸甲酯硫酸氢盐，是一种口服的强效抗血小板聚集药物，用于治疗冠状动脉、外周血管及脑血管疾病[1]。
2001年在中国上市。
2007年，居全球最畅销药品排行榜第二位[2]。
美国药典（USP31）收载了原料药1，其质量标准中的有关物质项需定量检测，对1检测时需采购有关物质作为标准品，而且价格高（目前市场价为4万元/组，10 mg/瓶），因此检测1成本较高。
笔者参考有关文献[3—5]，其合成路线较长、繁琐，故自行设计合成杂质A、B 、C，具体的化学名称如下：A：(+)—（S）—α—(2—氯苯基)—6,7—二氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5（4H）—乙酸盐酸盐（2），B：α—(2—氯苯基)—4，5—二氢噻吩并[2,3—c]吡啶—5（4H）—乙酸甲酯盐酸盐（3）， C：（—）—（R）—α—(2—氯苯基)—6,7—二氢噻吩并[3，2—c]吡啶—5（4H）—乙酸甲酯硫酸氢盐（4）。
化合物1~4的结构式见图1。
参考硫酸氢氯吡格雷的多种合成方法[6]，由于 A是水解产物，依据文献[7]我们将化合物1用氢氧化锂水解得到。
B是原料带进来的合成中间体，是位置异构体，以3—噻吩乙醇为原料合成得到。
C是1的对映异构体，以邻氯苯甘氨酸为原料，用D—酒石酸拆分，经Mannich反应生成4。
1 化合物（2）的合成（图2） 在500 ml反应瓶中投入1（50 g，0.119 mol），LiOH・H2O(30 g，0.714 mol），甲醇160 ml和水150 ml，升温至50℃保温约2 h，TLC[展开剂：乙酸乙酯∶石油醚=2∶1]判断终点。
浓缩甲醇，加水200 ml，乙酸乙酯200 ml，用盐酸调pH6，分液，干燥，过滤，浓缩至干，加丙酮100 ml，用盐酸调pH2~3，搅拌1 h，过滤，真空干燥得白色固体227.2 g。
mp195～197℃，含量99.8%（用USP标准品标定），[α] +63.5°，HNMR(CDCL3):δ3.06(t，J=4.0 Hz，2H，CH2)，3.31～3.40(m，2H，CH2)，4.41(s，2H，CH2)，5.24(s，1H，CH)，6.67(d，J=4.0 Hz，1H，CH)，7.16(d，J=4.0Hz，1H，CH)，7.28～7.33(m，2H，CH×2)，7.44(d，J=4.0 Hz，1H，CH)，7.75(d， J=8.0Hz，1H，CH)，12.34(s，1H，OH);IR(KBr) ν(cm—1):3 429.2， 1 735.8，1 180.3，754.1。
2 化合物（3）的合成（图3） 2.1 (5)的制备 3—噻吩乙醇（50 g，0.39 ml），对甲苯磺酰氯（82.0 g，0.43 mol）和甲苯(290 ml)加至1 L反应瓶中，降温至（0±2） ℃，滴加15 %氢氧化钠溶液（约400 ml），调至pH8，升至室温搅拌4 h，分层，有机层用水（200 ml），洗涤2次，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得油状物5（101.2 g，0.36 mol）。
2.2 （6）的制备 邻氯苯甘氨酸甲酯（80 g，0.4 mol），5(101.2 g，0.36 mol)，乙酸乙酯（190 ml）和无水磷酸氢二钾（110 g），加至500 ml反应瓶，回流24 h，过滤，浓缩得油状物102 g，用异丙醇（460 ml）溶解，降温至（0±2） ℃，用浓盐酸（约30 ml）调pH2~3，搅拌1 h，抽滤，真空干燥得白色固体6（101.2 g，0.29 mol）。
2.3 （3）的制备 将6（101.2 g，0.29 mol），甲醛溶液（460 ml）加至1 L反应瓶，升温至（48±2） ℃反应，以TLC（展开剂：二氯甲烷∶正己烷=2∶1）检测6的原料消失为止，反应1.5 h，降至室温，过滤，滤液中加二氯甲烷（400 ml），用饱和碳酸氢钠溶液（约250 ml）调pH8，分层，有机层用水(200 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得油状物（85.3 g，0.265 mol），用异丙醇（250 ml）溶解，降温至(—8±2)℃，滴加浓盐酸（38 ml），有大量固体析出，搅拌0.5 h，抽滤，真空干燥得3（89.6 g，0.25 mol）。
mp184~186℃，含量99.9%（用USP标准品标定），HNMR(CDCL3)δ：2.50～2.51(m，2H，CH2)，2.82(m，2H，CH2)，3.21(s，2H，CH2)， 3.72(m，3H，CH3)，5.38(s，1H，CH)，6.90(d，J=5.0 Hz，1H，CH)，7.43(s， 1H，CH)， 7.49(d，J=4.0 Hz，2H，CH×2)，7.60(s， 1H，CH)，7.75(dd，J1=2.5 Hz，J2=1.0Hz，1H，CH);IR(KBr)ν(cm—1):1751.2，1 224.7， 769.5。
本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文 3 化合物（4）的合成（图4） 3.1 （7）的制备 将D—酒石酸（40 g，0.27 mol），丙酮1 000 ml加至2 000 ml反应瓶中，回流，加入邻氯苯甘氨酸甲酯（50 g，0.25 mol），回流2 h，有大量固体析出，趁热过滤，真空干燥得白色固体（55 g），[α] ■—75.5°。
水300 ml和二氯甲烷150 ml，白色固体（55 g）加入到1 000 ml反应瓶，用氨水（约28 ml）调pH7~8，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得7（32 g）。
3.2 （8）的制备 7（32 g，0.16 mol），对甲苯磺酸—2—噻吩乙酯(64 g，0.23 mol)，乙酸乙酯（90 ml）和无水磷酸氢二钾（65 g），加至250 ml反应瓶，回流24 h，过滤，减压浓缩得油状物65.8 g，用异丙醇（260 ml）溶解，降温至(0±2) ℃，用浓盐酸（约15 ml）调pH2~3，搅拌1 h，抽滤，真空干燥得白色固体8（40.2 g，0.12 mol）。
3.3化合物（4）的制备 8（40.2 g，0.12 mol），甲醛溶液（160 ml）加至250 ml反应瓶，升温至(48±2) ℃反应，以TLC（展开剂：二氯甲烷∶正己烷=2∶1）检测8的原料消失为止，反应1.5 h，降至室温，过滤，滤液中加二氯甲烷（160 ml），用饱和碳酸氢钠溶液（约100 ml）调pH8，分层，有机层用水(80 ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得油状物（35.0 g，0.11 mol），用丙酮（100 ml）溶解，降温至(—8±2) ℃，滴加浓硫酸（11 g，0.11 mol）的丙酮（30 ml）混合溶液，搅拌0.5h，抽滤，真空干燥得4（40.1 g，0.10 mol）。
[α] ■ —55.5°。
mp179～182℃，含量99.9%（用USP标准品标定）。
HNMR(CDCL3)δ：3.18 (br s，2H，CH2)，3.746～3.753(m，2H，CH2)，3.79(s，3H，CH3)， 4.32(s，2H，CH2)，5.73(s，1H，CH)，6.82(d，J=5.0 Hz，1H，CH)， 6.82(d，J=5.0 Hz，1H，CH)， 7.28(d，J=5.0Hz， 1H，CH); 7.44～7.51(m， 2H，CH×2)，7.58(d，J=5.0 Hz，1H，CH)， 7.73(d，J=10.0 Hz，1H，CH)，IR(KBr) ν(cm—1):1 753.2，1 048.57， 584.4。
4 结论 得到的有关物质（化合物2,3,4）经科学院成都分院分析测试中心进行分析（以USP标准品为对照）：HNMR，CNMR,红外光谱，元素分析，高分辨率质谱等检测结果符合要求，含量检测表明含量高，可作为标准品使用。
[参考文献] [1]DESCAMPS M, RADISSON J. Preparation of methyl a—[4, 5, 6,7 �tetrahydrothieno[3, 2, C] pyrid—5—yl]—2—chlorophenyl acetate:EP,466 569[P].1991—01—15. [2]张青山,邹江,赵丹,等.新型抗血小板药氯吡格雷研究进展[J]. 化工进展, 2003,22(7): 689—693. [3]邹江,迟晓巍,王龙山,等.硫酸氢氯吡格雷位置异构体的合成[J].中国医药工业杂志,2010,41(1):6—8. [4]Alls VR,Vyakaranam KR,Sirigiri AK,et al.Process for preparation of clopidogrel bisulfate form—1:US,20070191609[P].2007—08—16. [5]李东兴,浦通,钟为慧.氯吡格雷异构体的合成新工艺研究[J].浙江化工,2010,41(9):8—10. [6]陈子明,杜玉明,鲍春和,等.硫酸氢氯吡格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志,2002,33（4）：206—208 [7]Manne SR,Sajja E,Anumala R,et al.Process for recovery of the S—(+)—methyl (2—chlorophenyl)—(6,7—dihydro—4H—thieno[3,2—c]pyrid—5—yl)acetate hydrogen sulfate(clopidogrel bisulfate)from its (R) and mixture of (R) and (S)—isomers:US,2005059696[P].2005—03—17. （收稿日期：2011—01—18） 本文为全文原貌 未安装PDF浏览器用户请先下载安装 原版全文。