胶原与结肠疾病
【摘要】 胶原是最丰富的细胞外基质蛋白，决定着结缔组织的机械稳定性和愈合能力，其中最重要的是Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原。Ⅰ型胶原参与成熟组织的形成，而Ⅲ型胶原机械强度小，但也能在伤口愈合的早期发现。导致各种结肠疾病患者特征性肠壁病变的原因目前还所知甚少，肠壁伤口愈合的病理生理学提示基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）似乎在许多结肠疾病的肠壁病变中起重要作用。MMPs是锌依赖肽链内切酶家族，共同降解细胞外基质的成分，在细胞外基质新陈代谢的许多相互作用中起重要作用。
【关键词】 细胞外基质 肠病 基质金属蛋白酶 吻合口漏 憩室病 克罗恩病。
肠壁创伤愈合的病理生理过程提示胶原和基质金属酶蛋白（matrix metallopro teinases,MMPs）在多种结肠疾病肠壁病变中起重要作用［1］。最近许多研究表明胶原结构及细胞外基质新陈代谢的紊乱是导致憩室病发病的重要原因［2］。细胞外基质的改变也在炎症性肠病的发展和大肠手术后吻合口漏的发病机制中起重要作用，这提示创伤愈合机制被扰乱的危险人群的存在。该概念可以解释为什么缺乏其他已知的危险因素和在完美的外科吻合后仍然发生吻合口漏。本文就胶原和MMPs与结肠疾病之间的关系综述如下。
憩室病是一种常见病，尤其在西方国家，在大于45岁的人群里发病率高达1/3，而在大于85岁的人群里发病率高达2/3以上。但仅仅只有10％～20％的憩室病患者发展至憩室炎，其发生机制仍不清楚。
已证明憩室炎患者乙状结肠管腔内压在收缩高峰可高达90 mm Hg，是没有憩室炎的9倍［3］。这可能是由于饮食缺乏纤维造成的，由于其没有提供“压力缓冲器”来分散和阻止节段收缩从而加剧了管腔内压［4］。
但是高管腔内压的发生不能仅仅只用低纤维饮食解释。其他研究集中在结肠壁结构的变化上。Whiteway等［5］发现憩室病患者结肠袋弹力蛋白成分是对照组的2倍以上。弹力蛋白在肌细胞之间，其正常束状结肠袋被扭曲。憩室病其他结构的变化同时也是伴随年龄增长的变化包括环状肌层和纵行肌层的增厚，以及结肠壁个别结缔组织的进行性增厚，比如胶原和弹力蛋白［6］。众所周知，胶原起细胞内与细胞间的连接作用，它稳定并且强化被定位的组织。Wess等［7］在他们的研究中发现在大于60岁的志愿者中，健康人结肠的成熟交联蛋白含量与憩室炎患者有显著差别。如果胶原交联程度增加，其产物组织越坚硬。这些观察结果可能解释憩室病患者结肠壁病变所带来的高管腔压的发生。
除此之外，一些结缔组织病患者，如Ehlers—Danlos综合征和马凡综合征，其憩室的早发已被报道［8］。憩室病患者结肠壁的总胶原含量与对照组相同［9］，但是，胶原的分化在两组中却显示出显著的差异性。憩室病组成熟Ⅰ型胶原含量明显较少，而未成熟Ⅲ型胶原却比对照组多。因此，憩室病患者胶原比（Ⅰ型胶原/Ⅲ型胶原）明显低于对照组。这些发现提示胶原成分的紊乱导致了憩室病的发生。同样笔者也发现憩室病患者基质金属蛋白酶—1的表达显著减少。
如今结肠肌层的改变，胶原的新陈代谢以及细胞外基质成分的相互作用在憩室病消化道壁的重塑中起重要作用［10］。因此，了解憩室病的发病原理需要更详细地分析这些患者胶原的新陈代谢。更多的研究集中于若干个细胞外基质成分之间复杂的相互作用。
基因因素在克罗恩病中的重要性以及免疫系统在其炎症过程中的作用已经明确［11］。除此之外，其他综合危险因素也已经报道。其中一项研究就是吸烟可能是导致克罗恩病发生的重要环境因素［12］。吸烟导致胶原代谢障碍［13］，提示克罗恩病的发生与细胞外基质潜在失调之间存在一定关系，尤其是胶原的代谢。许多研究显示在克罗恩病肠管存在胶原代谢的缺陷，其可以解释狭窄过程可能发生于病理变化之前［14，15］。Alexander等［14］发现在克罗恩病患者急性炎症反应的肠管组织中胶原成分显著增加。另外一个研究发现克罗恩病患者的正常结肠组织中Ⅰ型胶原蛋白含量比对照组显著降低。然而，两者Ⅲ型胶原的含量却相同［16］。因此克罗恩病组中胶原比（Ⅰ型胶原/Ⅲ型胶原）明显较低。由于Ⅰ型胶原形成成熟交联胶原和加强组织强度，这可以解释为什么缺乏Ⅰ型胶原容易发生象克罗恩病一样的炎症反应。Kjedsen等［17］在他们的研究中发现不仅在活动性克罗恩病，而且在进入临床缓解期的患者中Ⅰ型胶原降解增加。非完整细胞外基质难以形成成熟瘢痕组织可能导致结肠炎症的发生和克罗恩病患者瘘的形成。
许多研究显示活动性克罗恩病炎症黏膜中基质金属蛋白酶的表达和产物显著增高［18～20］。这些资料提示基质金属蛋白酶的表达增强反映了急性组织损伤，而不是创伤愈合，而且与克罗恩病患者炎症大肠黏膜的细胞外基质的重塑过程有关。在克罗恩病患者中，即使未发炎的结肠壁MMP—1的表达与无克罗恩病对照组比较也有所增加［16］。即使在未受影响的结肠壁中也能检测到较高含量的MMP—1可能支持不依赖急性炎症反应的细胞外基质的伴随紊乱的存在。
当然，这些关于胶原代谢的变化可能不是细胞外基质复杂相互作用的直接病因。此外，这些变化可能是其他发病机制的原因而不是结果。比如，细胞因子的作用，免疫反应的调节因子，甚至细胞与细胞之间的相互作用。细胞外基质可能在克罗恩病的发展中起作用。关于肠壁的永久重塑，任何细胞外基质的失衡都可能象克罗恩病患者那样，导致慢性炎症反应的发生和瘘管的形成。
吻合口漏是结直肠手术死亡率提高的严重并发症之一。尽管手术技术不断提高，但其发生率仍然超过15％［21，22］。
已知许多因素，比如足够的组织灌注及氧输送，无张力缝合和外科医生的经验都在吻合口愈合过程中起重要作用。但在许多术后吻合口漏的病例中，这些因素不足以给创伤愈合紊乱的发生一个合理的解释。
一般说来，细胞外基质在生理创伤愈合中起重要作用。因此，完好的胶原代谢是影响结直肠吻合术后创伤愈合的主要因素。近期文献报道吻合口漏患者肠壁组织性质的指标，即Ⅰ型胶原与Ⅲ型胶原之比较非复杂愈合患者显著降低［23］。这与疝患者筋膜和皮肤所发现的结果一致。这些结果表明影响大肠吻合后伤口恢复的胶原代谢紊乱的危险人群的存在。对于这些患者，必须考虑到伤口愈合并发症危险性增加，如切口疝和吻合口漏。
腹腔引流液中基质金属蛋白酶的水平可作为结直肠手术后手术效果和伤口愈合的标记［24］。MMP—1和MMP—13是分开纤维状Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的主要酶。MMP—2和MMP—9作为明胶酶，更进一步分解以前分开的纤维。在动物实验中，过度表达的MMP—1与显著延迟的创伤愈合相关联［25］。肠壁基质金属蛋白酶的表达与术后吻合口漏发生之间的联系正在被研究［23，26］。
已观察到非复杂吻合愈合与吻合口漏患者肠壁基质金属蛋白酶的显著性差异。发现结肠切除术后吻合口漏患者肠壁MMP—1、MMP—2和MMP—9的表达显著增强。关于这些基质金属蛋白酶所代表的分裂和重塑，患者较低的胶原比（Ⅰ型胶原/Ⅲ型胶原）与这些结果有关。无论如何，关于细胞外基质调控和重塑的机制需要进一步阐述从而解释基质金属蛋白酶的表达、重塑和胶原分解等吻合口漏危险因素之间的确切联系。
细胞外基质的紊乱是大肠手术后吻合口漏的发病原因之一，这提示具有伤口愈合机制紊乱的遗传学危险人群的存在［27］。这个观点可以解释为什么在规范的外科吻合术后且没有其他危险因素存在的情况下，吻合口漏却依然发生。