C—反应蛋白和动脉血栓的形成
【摘要】 C—反应蛋白（CRP）是反映炎症的敏感指标。近年来，许多研究发现CRP与动脉血栓的形成密切相关，它可以通过许多途径来促进动脉血栓的发生。
【关键词】 C—反应蛋白；血栓形成 由于饮食结构的改变，生活节奏的加快，工作压力的增大等因素，导致心血管疾病成为了现代社会的高发疾病，严重危害了人类的健康和生命。人们比较熟知的有冠状动脉硬化性心脏病（冠心病），近年来研究较多的有急性冠脉综合征，它主要包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和心源性猝死。冠脉造影显示，不稳定的动脉粥样硬化斑块及在其基础上形成上形成血栓是引起急性冠脉综合征的主要原因［1］。许多研究也发现，CRP在这其中起了一个很重要的作用。
血栓形成是血液在流动状态由于血小板的活化和凝血因子被激活致血液发生凝固。在动脉粥样硬化时，斑块的存在和斑块的破裂，都会导致血栓的形成。本文主要讨论斑块破裂对于血栓形成的影响。
1.1 斑块破裂 斑块的主要结构是纤维帽和脂核，影响斑块破裂的内在因素主要有［2］：（1）纤维帽的厚度。纤维帽的成分是胶原纤维，平滑肌细胞及少量巨噬细胞［1］，它的重要作用在于防止动脉内的血液与纤维帽下组织接触。（2）脂质核心的大小、硬度，若脂质核心体积超过斑块体积的40%，斑块的不稳定性增大；脂质的主要成分是胆固醇脂和游离胆固醇，它们可以降低斑块的硬度，软化的脂核承受压力的能力下降，不能承受的部分经［1］再分布转嫁于相邻的纤维帽，其纤维帽破裂的可能性增大［1］。当斑块破裂后，暴露于血循环中的内膜下的胶原、血管血友病因子等可以引起血小板黏附激活；斑块中激活的巨噬细胞分泌的组织因子有高度致血栓作用；局部血流的紊乱、凝血、纤溶系统的失衡因素可以进一步促进继发性血栓的形成。
1.1.1 纤维帽的破裂 纤维帽破裂的主要原因［3］是平滑肌细胞的减少及细胞外基质的减少，其中基质金属酶（MMPs）在其中起了一个很重要的作用。基质金属酶多由单核巨噬细胞、成纤维细胞分泌，它共分5大类：胶原酶（MMP1、MMP8、MMP13、MMP18），明胶酶（MMP2、MMP9），基质溶解素（MMP3、MMP11），膜型基质金属蛋白酶（MT—MMP、MMP14~17）及其他（MMP4~7、MMP12、MMP19、MMMP20）。纤维帽主要含有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原纤维，MMP1，MMP13在斑块内，尤其是肩部分泌增多，大量裂解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原纤维；明胶酶对纤维帽中Ⅳ型胶原降解，促进中膜内平滑肌细胞向内膜迁移，导致不稳定斑块形成。总之，MMPs可以使纤维帽内的胶原纤维等结缔组织降解增多，以致纤维帽变薄，易于破裂。
它们的合成受激素、生长因子、细胞因子的调控。白介素—1、肿瘤坏死因子α、血小板衍生生长因子、表皮生长因子促进MMPS合成，而转化生长因子、肝素、干扰素γ对合成起降调节作用。造成基质金属酶增多的原因有很多，常见的有：（1）肥大细胞：肥大细胞在T淋巴细胞、巨噬细胞刺激下脱颗粒，释放中性蛋白酶，可激活金属蛋白酶的释放。（2）血小板：活化的血小板能够表达CD154,其受体CD40主要在单核巨噬细胞和内皮细胞表达，两者相互作用可诱导基质金属酶的表达［4］。另外巨噬细胞也会降低纤维帽强度，它一方面在炎症因子的刺激下分泌MMPs，另一方面可以通过合成白细胞介素—1与肿瘤坏死因子，或与T淋巴细胞协同，诱导邻近的平滑肌细胞凋亡，降低纤维帽的稳定性［5］。有试验表明在斑块内巨噬细胞合成白介素—8的能力较正常动脉壁强，而后者能够抑制局部金属蛋白酶—1阻滞剂的表达［5］。还有研究还发现［1］在巨噬细胞浸润的内膜中 IGF—1（胰岛素样生长因子1），IGF—1受体表达都减少，而IGF—1可抑制平滑肌细胞凋亡［3］。
1.1.2 脂质的增多 泡沫细胞是斑块的重要组成部分，它由单核巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬脂质形成，前者由LDL与单核巨噬细胞结合形成，后者与平滑肌细胞（SMZ）结合形成，它有两种主要生物活性［6］：（1）表达各种炎性因子，进一步激活局部各种炎性细胞，增加炎性反应程度，促进动脉粥样硬化的发展；（2）表达MMPs，使纤维帽破裂；当它死亡后，LDL释放，其携带的胆固醇及胆固醇脂变为质脂核心的主要成分［2］。
1.2 血小板的作用 血小板是唯一的既作用于动脉粥样硬化的炎症反应，又作用于血栓形成的细胞［7］。当血管受损时，血小板即被激活，一方面它释放出血小板颗粒，不断在局部粘集，形成血小板小堆，致附壁血栓形成，另一方面活化后的血小板可以释放多种炎症因子，加重血管内膜损伤，还可以诱导MMPs的产生［7］，增加斑块的不稳定性。活化后的血小板表面的黏附分子（P—选择素）与白细胞表面的黏附分子（P—选择素糖蛋白配体）相互结合，通过胞内信号传导，上调白细胞组织因子的表达，促进凝血［8］。血小板与泡沫细胞的形成也有十分密切的关系。血小板能支持SMZ形成泡沫细胞。内皮受损时，PLT通过释放颗粒内容物，产生PDGF，后者能使SMZ结合和摄取LDL，形成泡沫细胞，而且血小板的前列腺素代谢产物丙二醛可修饰低密度脂蛋白成为MDA—LDL,被巨噬细胞摄取形成泡沫细胞。体外试验显示，血小板对外周血单核细胞衍生的巨噬细胞提供胆固醇样活性，提高胆固醇脂的形成［8］。
CRP是由肝脏合成的一种急性时相反应蛋白［9］，由于能和肺炎球菌荚膜的C—多糖物质发生沉淀反应得名，分子量为105000kD,白介素—1、白介素—6、肿瘤坏死因子能刺激肝脏和上皮细胞合成和分泌CRP,正常人血清中定性阴性，在炎症、组织损伤时可以增高，在24~48h左右达高峰，它参与局部或全身炎症反应，它可以从不同环节来促进血栓的形成。