非典型抗精神病药物与精神分裂症认知功能
作者：潘丽妹，李梁，潘江艳，林国华。
认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。认知功能损害的改善是精神分裂症治疗的一个非常重要的指标。可大大提高患者的远期社会与职业功能，以及生活质量。传统的抗精神病药物对认知功能无改善作用，长期使用还可加剧认知功能损害。而各种非典型抗精神病药物对认知功能均有一定的改善作用，但改善的范畴与程度不同，各项研究还存在互相矛盾之处，作用机理亦尚处于初步探索阶段。笔者现就精神分裂症患者的认知功能损害的特点、机理以及当前有关非典型抗精神病药物治疗精神分裂症患者认知功能损害进行综述如下。
1 认知功能的定义 认知功能又称神经认知功能，指人脑对信息加工处理的能力。具体来说，就是由大量分工不同而在结构与功能上密切相关的神经元构成的中枢神经系统所具有的一系列功能，包括分辨整合信息并对之进行加工处理，在此基础上形成解决问题、完成任务的综合能力，包含视觉追踪、工作记忆、逻辑推理与计划能力等多个方面。
2 认知功能的评估 认知功能的评估比较复杂，近年来对这方面的研究发展迅速，并研制了很多测验方法。迄今为止，已有数百种神经心理测验，较为常用的约有60多种，可以分别对注意、记忆与执行功能等不同的方面进行测定与综合评定。当然这些测定大多数属于比较性的评估，其结果只有与相应的人群进行比较才有意义。
认知功能损害是精神分裂症的核心症状之一。19世纪末Kraepelin发现部分精神分裂症患者有认知功能的衰退称其为“早发性痴呆”。后来的发展认为“痴呆”并非精神分裂症的特征性症状，由于当时测验方法的限制，未能发现患者的轻度认知功能损害［1］。随着神经心理测定方法的改进与发展，发现精神分裂症患者普遍存在认知功能障碍，其损害处于稳定或缓慢进展状态。通过多项对首发未经治疗的精神分裂症患者的研究，排除了药物对认知功能的影响，通过其他的对照研究，排除了精神症状与患者的合作性等干扰因素对认知功能测定的影响，发现首发精神分裂症患者即有认知功能损害，其损害程度多为轻度或临界状态，个别患者出现中重度的损害。认知功能损害在精神分裂症的阳性症状出现时即发生，阳性症状缓解后仍持续存在甚至恶化。缓解期的患者往往有注意与其他认知功能的损害［2］。 目前对认知功能损害的定位研究尚处于摸索阶段，各项研究结果也不一致。一般认为，精神分裂症患者的认知损害主要包括：注意、记忆与执行功能三个方面［2］。
精神分裂症患者在发病期与缓解期觉醒度均下降，而被动注意基本保持。此外，不管对听觉还是视觉刺激，都存在即刻注意、选择性注意、对注意的转移、控制与保持方面的缺陷［3］。
精神分裂症的记忆损害影响到对信息的编码、储存与提取等记忆过程的各个环节，故而记忆损害是全面性的，且不能由注意功能下降解释。最易受损的是选择性记忆，其他记忆亦受损害。其中有50%的患者有中重度的记忆损害［3］。
3.3 执行功能的损害 执行功能也称管理功能，即管理与执行行为的能力，个体通过调节注意，管理其他复合技能与应用抽象能力达到管理控制行为的能力。其与工作记忆密切相关。精神分裂症患者常有威斯康星卡片分类试验(WCST)持续错误数的增多，显示其存在执行功能的障碍［3］。
4 认知功能与预后的关系 精神分裂症的认知功能损害是持续性的，大部分损害在其他症状缓解后仍存在，阻碍患者社会功能的恢复。目前认为，认知功能比阳性症状的严重度更能预示患者恢复期的功能状态，认知功能损害的严重程度与患者远期的社会职业功能与生活质量明显相关，认知功能的改善可以大大提高患者的社会职业功能与生活质量。然而，认知功能的改善状况是预测精神分裂症患者远期预后的重要指标之一，并把是否改善认知功能作为精神分裂症尤其是首发精神分裂症治疗效果的重要因素与判断抗精神病药物临床疗效的重要指标之一［4］。
在精神分裂症的治疗中，早期只关注精神症状尤其是阳性症状的缓解。自20世纪80年代后，阴性症状的治疗受到重视。90年代后，逐渐认识到了认知功能损害是皮质综合功能障碍的表现，是精神分裂症的核心症状之一，与阳性症状无关，在阳性症状消退后仍继续存在，故而认知功能的改善日益成为治疗的重要目标之一。
传统抗精神病药物为中枢D2受体拮抗剂，有较强的镇静作用，虽然能治疗精神分裂症患者的阳性症状，但对阴性症状作用较差，对认知缺损症状基本无作用，长期使用甚至加剧认知功能的损害，尤其是损害注意力、行为能力与记忆能力。传统抗精神病药物能改善精神分裂症患者某些方面的认知功能，这可能与阳性症状的控制使测验成绩提高有关，也可能是因患者不能耐受抗精神病药物的不良反应而减少药物剂量，从而使认知功能较基线状态改善。此外还有病例选择的偏差问题，如研究组和对照组在病程、用药时间、用药剂量、教育程度和症状类型等方面的差异所致，而并非传统抗精神病药对认知功能本身的作用［5］。
非典型抗精神病药物包括氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐哌西酮等，与传统抗精神病药物相比具有如下特点：其对中枢多巴胺受体尤其是D2受体作用较小，对于2HT受体有更大的亲和力，药物耐受性好，锥体外系反应(EPS)少，对精神分裂症阴性症状的改善优于传统药物。并具有改善精神分裂症患者认知功能损害的作用［6］。
非典型抗精神病药物改善认知功能的机理目前尚不清楚。Hagger等［7］认为:认知功能是大脑多个区域的综合功能，非典型抗精神病药物可能作用于与传统药物不同的与认知功能相关的神经结构部位，从而起到改善认知功能的作用。非典型抗精神病药物改善认知功能的作用，还可能与其对多种受体尤其是五羟色胺(5—HT)受体的亲和力有关。其他的机理还有通过抑制边缘系统多巴胺的功能亢进，调节颞叶海马的功能或直接提高注意力而改善认知功能［8］。
5.2.2 国外有关非典型抗精神病药物对认知功能影响的临床研究。
5.2.2.1 氯氮平。
氯氮平不仅对难治性精神分裂症的疗效优于传统药物，还具有改善认知功能的作用。Goldberg等［9］报道氯氮平对认知功能有改善作用，由于该研究样本数少，样本结构混杂，可信度不高。其后一系列的研究与荟萃分析也都提出氯氮平能提高患者的语言学习与执行功能。Hagger等［7］对36名难治性精神分裂症患者的研究发现，氯氮平治疗6周后患者的词语回忆(提示记忆功能与语言流畅度)改善，6个月后词语联想与数字广度(提示注意力)有明显改善。Lee等［10］对精神病患者分别予氯氮平与传统抗精神病药物治疗，在治疗6周至12个月期间，氯氮平治疗组的患者数字广度与词语联想成绩持续提高，而传统药物治疗组上述成绩基本不变。由于在该项研究中，氯氮平的剂量始终不变，故而可排除药物剂量改变对认知功能的影响。Buchanan等［11］在一项开放性研究中发现，氯氮平治疗1年后，患者的注意、记忆、执行功能与视觉空间构建功能明显改善，生活质量也明显提高。Hoff等［8］的研究发现30名难治性患者在氯氮平治疗12周后，BPRS得分降低，词语联想与数字符号测验与手指敲击试验的成绩明显提高。Purdon［6］的一项为期8周的开放性研究亦支持氯氮平能改善学习与执行功能。Potkin等［12］在一项双盲对照研究中，发现氯氮平治疗的病人与氟哌啶醇治疗的病人认知测验的成绩均高于安慰剂组，而氯氮平组的成绩在大多数项目上优于氟哌啶醇。该研究排除了精神症状控制对认知测验的干扰，说明氯氮平确有改善认知功能的作用。总之，一般研究认为长期氯氮平治疗可以改善患者的语言流畅度、反应时间与注意力。其机理可能与氯氮平与纹状体的多巴胺D2受体的亲和力较低有关。